Genetik

Genetik (kalıtım bilimi) canlılardaki kalıtım ve çeşitliliği inceleyen bir bilim dalıdır. "Genetik" sözcüğünün kökeni ise Yunanca γένεσις - genesis (köken) sözcüğüne dayanır. Kalıtımın aktarım mekanizmalarını çalışan modern genetik 19. yüzyılın ortalarında Gregor Mendel ile başlamıştır. 

Genetik Kod - Çevre

     Tüm canlılar aynı türden olsalar bile birbirlerinden farklılıklar gösterirler buna çeşitlilik yani varyabilite denir. Genetik Biliminin temel amacı canlılar arasındaki bu çeşitliliği araştırmaktır. Tüm canlılar aynı zamanda birbirleriyle benzerlik de gösterirler. Her canlı atasına benzer. Genetik Bilimin ikincil görevi atalar ve döller arasındaki bu benzerlikleri araştırmaktır. Darwin canlıların çeşitliliği, Mendel ise canlıların benzerliği ile ilgilenen il bilim insanlarıdır.
Genler DNA'nın belli bölgelerine karşılık gelen kalıtım birimleridir. DNA çift zincir bir moleküldür. Bu zincir üzerindeki nükleotitlerin dizisi, canlıların genetik bilgisidir. DNA, iki zincirli bir yapıya sahiptir. Sonraki kuşağa her iki ebeveyne ait birer DNA zinciri kalıtılır. Böylelikle yavrular anne babalarına benzerler ancak anne babalarından farklılıklar da gösterirler. Genetiğin temel görevi benzerlik ve farklılıkların oluşumunun ve aktarılmasının aydınlatılmasıdır. Böylelikle birçok canlı üzerinde açıklanacak olan genetik bilgilerle hastalıkların tanısı, tedavisi, bitki ve hayvanların ıslahı, evrim ve çevreye adaptasyon gibi birçok konu açığa kavuşturulabilinecektir.

            DNA,

1.     Genetik bilgiyi içerir. (Genetik kod)
2.     Kendi kendini sentezler. (Replikasyon)
3.     Protein sentezi
DNA tüm bu üç görevi sayesinde canlıların yaşamının ve soyunun devamını farklılıkları ve benzerlikleri sağlar.
Genetik kodumuz çevreyle etkileşim halindedir. Çevreye olan tepki yine genotip kontrolündedir. Genotip canlının çevre koşullarına reaksiyon yeteneğini ifade eder. Buna “reaksiyon normu” adı verilir. 
Reaksiyon normu üzerindeki araştırmalar, aynı genotipteki farklı çevrelerde büyüyen canlılar ve farklı genotipteki aynı çevre koşullarında büyüyen canlılar arasında araştırılır.
            Genotip ve fenotip birbirinden bağımsız olmayan kavramlardır. Evrimin temelini oluşturan bu kavramlar canlılığın adaptasyonunu ve devamını sağlar.

Tıbbi Genetik Uzmanına Nasıl Ulaşırım? Tıbbi Genetik Uzmanından Randevu Alma. Genetik Test Nasıl Yaptırırım?

Tıbbi Genetik Uzmanı     

     Tıbbi Genetik Uzmanı'na yönlendirildiyseniz ya da ulaşmak istiyorsanız ilk etapta mutlaka devletin sağladığı uzmanlarla görüşmeniz sağlık güvencenizi kullanabilmeniz açısından sizin için daha faydalı olacaktır. Çünkü genetik testler maddi anlamda pahalı testlerdir. Hem gereksiz testlerden kaçınmak hem de sosyal güvencenizin sağlayacağı imkanlara ulaşabilmeniz için sağlık bakanlığına bağlı olarak çalışan Tıbbi Genetik Uzmanları'na ulaşmanız sizin için en doğru yol olacaktır. Bunun için https://www.mhrs.gov.tr adresinden giriş yapabilirsiniz ya da telefonla 182'yi arayarak merkezi randevu sisteminden kendinize en yakın Tıbbi Genetik Uzmanından randevu alabilirsiniz. 

     Hekiminize giderken yanınıza şimdiye kadar yapılmış olan tetkiklerinizi almayı unutmayınız. Gebelikle ilgili bir başvuru söz konusu ise randevunuza eşinizle birlikte gitmekte fayda var. Her iki eşten istenecek tetkik ya da muayene söz konusu olabilir. Genetik, tüm aileyi etkileyen bir bilim olduğu için hekiminiz gerek gördüğü durumlarda ailenin diğer fertlerini görmek isteyebilir. 

COVİD19, Coronavirüs, Genetik Testi, Real Time PCR

    Corona virüs pandemisi multidisipliner çalışmayı gerektiren tıbbi bir acildir. Tüm yoğun bakım üniteleri, yataklı servisler, radyolojik görüntüleme, laboratuvarlar ortak bir payda içinde hastalara hizmet vermek durumundadırlar. Bu disiplinlerin bir kolu virüsün kişideki varlığının direkt ya da dolaylı yollarla tespit eden laboratuvar testleridir. Bu testler, dolaylı yollardan vücudumuzun virüse karşı ürettiği antikorların saptanması şeklinde olabileceği gibi, direkt olarak virüse ait antijen ya da genetik materyalin tespiti ile de mümkündür. COVID19 için en çok uygulanan testler virüsün RNA'sının tespiti için yapılan genetik testlerdir. Real Time PCR yöntemi ile COVID19'a ait RNA'nın değişmeyen sabit bölgeleri floresan ışıklı boyalarla görünür hale getirilir. Bu işlem COVID19'a ait bu bölgelerin anahtar-kilit sistemi ile tespit edilip qPCR dediğimiz revers transkripsiyon ile çoğaltılması temeline dayanır. Virüse ait bölgeler çoğaltıldıkça floresan ışımaları kapiller elektroforez ile okunur hale gelir. Real time PCR tabanlı çeşitli programlarla bu ifadeler yorumlanabilir istatistiki ve logaritmik birimler halini alır. Biz eğer COVID19'a ait RNA bölgelerini hata payı en az olacak şekilde görebiliyor isek çalışılan numune COVID19 açısından Pozitif'tir. Diğer bir ifadeyle numunenin ait olduğu kişide COVID19 saptanmıştır. Virüsün tutunup çoğaldığı bölgeler solunum yolları olduğundan test; orofarinks, nazofarinks, bronkoalveolar lavaj ve balgam gibi solunum yolu örneklerinden çalışılır. Klinik açıdan hasta COVID19 ile uyumluysa test sonucunun pozitif çıkması beklenir. Ancak testin sensitivitesinin hassas, virüs yüküne bağlı olması ve hastalığın seyri boyunca farklı dokularda yer alma eğiliminin olması nedeniyle sonuç negatif çıkabilir. Bu durumda hasta yakından takip edilerek testin belli aralıklarla tekrarlanması gerekir. Hastaya bu süre içinde COVID19 pozitif olarak davranmak gerekir. Aşağıda RT-PCR ile elde ettiğimiz COVID19 pozitif ve negatif test sonuçları yer almaktadır. Yeşil ile ifade edilen eğri insan epitel hücrelerine ait genetik bölgeyi turuncu ve mavi ile ifade edilen eğriler ise COVİD19'u temsil eden RNA bölgelerini ifade etmektedir. 

COVID19 NEGATİF

COVID19 POZİTİF

Likit Biyopsi, Kanser

             Kan, ayrıntılı moleküler analize duyarlı iki tip kanser türevi materyal içerir:
Sağlam tümör hücreleri (CTC'ler)  Serbest tümör DNA'sı (cfDNA; dolaşımdaki tümör DNA'sı veya ctDNA olarak da bilinir)Tümörler hacim olarak arttıkça, fagositlerin apoptotik ve nekrotik fragmanları ortadan kaldırma ve temizleme kapasitesi artar, bu da cfDNA'nın kan dolaşımına pasif olarak salınmasına yol açar. Tümörlerin kan dolaşımına geçmiş olan DNA'sının kandan analiz işlemine likit biyopsi denilmektedir. Bir diğer adıyla kandan kanser biyopsisidir. Tümör boyutuna ve vaskülaritesine bağlı olarak, dolaşımda salınan cfDNA miktarı plazmada bulunan tüm DNA'ların % 0.01 ila% 90'ı arasında değişebilir. Bu nedenle, likit biyopsiler, tümör dokusu elde etmek zorunda kalmadan tümör moleküler profillemesine invaziv olmayan bir yaklaşım sağlar. Likid biyopsi aşağıdaki nedenlerle yapılabilinir.

•    Tümör varlığı için tarama;
•    Terapi seçimi için (eşlik eden teşhis);
•    Tedaviye yanıtı ve ilaç direncini izlemek;
•   Cerrahi/rekürrens sonrası minimal rezidüel hastalığın saptanmasıCTC'lerin ve cfDNA'nın likit biyopsilerde izole edilmesiyle sağlanan moleküler analizler, kanser hastalarının ilk tanı ve tedavisinde farklı olaylarda farklı tedavi stratejilerini yönlendirmek için uygulanabilir. 

Likit Biyopsi

    Avantajlar

• Mevcut yöntemlerle belirlenemeyecek kadar küçük tümörlerin tespit edilebilmesini sağlar.
• Tümör belirteçlerinin tanımlanması için invaziv olmayan yöntemdir, biyopsi yapılamayan hastalar için bir alternatif olarak veya ilaç cevabını değerlendirmek için seçenektir.
• Muhtemelen tümör biyopsisi ve analizinden daha az maliyetlidir.
• CTC'lerin ve cfDNA'nın metastazlara neden olan mutasyonların tespitinde, intratümör heterojenliği gibi sorunları atlayarak, tümörün genomik manzarasının doğru bir görüntüsünü sağlar.
• İlaç direnci ve tümör ilerlemesini değerlendirmek için tedavi sırasında seri örnekler elde edebilinir.
• Tümör DNA'sında formaldehitle sabitlenmiş parafine gömülü (FFPE) bloklarda korunduğu doku biyopsisinin aksine, likit biyopsi ile DNA çapraz bağlanması meydana gelmez; böylece tümör DNA dizilemesini kolaylaştırır.

Spermatogenezis, Oogenezis

SPERMATOGENEZİS

     Testislerde gerçekleşir. Erkek eşey ana hücresine “spermatogonium” adı verilir. Spermatogonium büyüyerek “primer spermatosit”i oluşturur. Primer spermatosit birinci mayoz bölünme ile “sekonder spermatositler”e dönüşür. Sekonder spermatositler ikinci mayoz bölünmeyi geçirerek “spermatitler”e evrilir. Spermatitler, spermiyogenez sürecinden geçerek hareket edebilen spermler haline gelir. Bu siklusa spermatogenetik siklus denir. 64 gün sürer. 

Spermatogenezis

 OOGENEZİS

     Yumurtalar dişi üreme organı olan yumurtalıklarda üretilir. Mayoz ile oluşan yavru hücreler genetik materyalden eşit pay alır ancak sitoplazmayı eşit olarak paylaşmazlar. Oosit ilk mayoz bölünme ile birinci polar cisimciği ve ikincil oositi oluşturur. İkincil oosit, ikinci mayoz sonunda bir adet ootit ve ikinci kutup cisimciği meydana gelir. Ootit daha sonra olgun yumurta hücresine farklılaşır. Spermatogenezden farklı olarak oogenezdeki iki mayoz bölünme sürekli olmaz. Birinci bölünme embriyonun yumurtalıklarında başlar. Ancak profaz I’de durur. Yıllar sonra, yumurta oluşumu başlamadan hemen önce mayoz tekrar başlar. İkinci bölünme ise döllenmeden hemen sonra tamamlanır. Yani bir kadının mayoz 2’si ancak gebelik elde ettiğinde tamamlanmış olur. 

Oogenezis

Mayoz Bölünme

     Genetik materyal miktarı yavru hücrelerde yarıya inmiş olur. Mayoz bölünmeyle haploit sayıda kromozom içeren gametler oluşur. Mayozda homolog kromozomlar çiftli yapılar (sinaps) oluşturur. Sinaps oluşturan her bir yapı bivalent adı alır. Bivalentler dört kromatitten oluşur. (tetrad, dörtlü) Her iki homolog kromozomun da kendini eşlemiş halidir. Haploit duruma gelmek için iki bölünme gerçekleşir. 

Mayoz Bölünme

MAYOZ 1-İndirgeyici Bölünme: Homolog kromozomlar birbirinden ayrılır. Tetrat olarak bilinen yapı yarıya inerek diyat (iki kromatidli) halini alır.

Profaz 1: Kromatin iplikler kısalıp kalınlaşarak kromozom haline gelir. Homolog kromozom çiftleri sinaps yaparlar. Sinaps yapan kromozomlar arasında krossing-over denen parça değişimi gerçekleşir. Krossing-over genetik çeşitlilik için çok önemlidir. 

Profazın Safhaları şu şekildedir. 

Leptonema (Leptoten) 

Zigonema (Zigoten) 

Pakinema (Pakiten): Tetrat görünür hale gelir.

Diplonema (Diploten): Krossing over gerçekleşir.

Diyakinez 

Metafaz 1: Her bir tetratın ucunda kiyazmalar görünebilir durumdadır. Kardeş olmayan kromatidleri bir arada tutar. Homolog kromozomlar rastgele kutuplara konumlanır. (kromozomların bağımsız açılımı)

Anafaz 1: Her bir tetradın yarısı ( kardeş kromatidlerin bir çifti) hücrenin kutuplarına doğru çekilir. Homolog kromozomlar ayrılmış olur. Mayoz sırasında ayrılma hataları olabilir. Ayrılmama (non-disjunction) sonucunda n-1 veya n+1 şeklinde kromozom anomalileri oluşur. Bu hatalı gamet döllendiğinde kromozomal anomaliler görülür. (örn: Down Sendromu)

Telofaz 1: Diyatların çevresinde çekirdek zarı oluşur. Kısa bir interfaz dönemine girilir. 

MAYOZ 2 -Eşitleyici Bölünme: Kardeş kromatidler birbirinden ayrılır. Diyat olarak bilinen yapı yarıya inerek monad (tek kromatidli) halini alır. Her biri monad içeren, haploit kromozom takımına sahip dört hücre oluşur. 

Profaz 2: Diyatların her biri, bir çift kardeş kromatitten oluşmuştur. 

Metafaz 2: Sentromerler ekvatoryal düzlemde dizilir. 

Anafaz 2: Diyattaki kardeş kromatidler zıt kutuplara çekilir. 

Telofaz 2: Her kutupta kardeş kromatid çiftinin bir üyesi kalır.

Sitokinez: Dört adet haploit gamet oluşur. 

Mayozun Önemi:

• Diploid hücreler haploit hal alır.
• Krossing over sayesinde gametlerde çeşitlilik sağlanır.
• En önemli çeşitlilik nedeni kromozom ve kromatidlerin ekvatoryal düzleme rastgele dizilimidir.  

Hücre Siklusu, Mitoz Bölünme

     Canlıların tüm biyolojik faaliyetlerini yürütebilmeleri için genetik materyallerinin olması gerekmektedir. Genetik materyal insanda her bir hücre içinde DNA olarak anne ve babadan alınmış bir çift iplik şeklindedir. Üreme faaliyetinin yaşamın devamı için gerekli olduğu düşünüldüğünde, DNA’mız üreyen yeni hücrelerimize taşınmak zorundadır. Kromozomlar, genetik bilginin aktarılmasında araç olarak kullanılan DNA paketleridir. Bir hücremizin içinde 46 tanedir. Kromozomların gelecek nesillere aktarımı hücre bölünmeleriyle gerçekleşir. Mitoz, kromozom sayısı ana hücre ile aynı olan iki hücre oluşturur. Mayoz, kromozom sayısını yarıya indirir. Kromozomlar sadece mitoz ve mayoz sırasında görülebilir hale gelirler. Bölünme dışında kromozomlar çekirdek içinde bir ağ oluştururlar. Kromozomların bu uzun-ince ağ haline kromatin adı verilir. Çekirdekçik, ribozom, sentriol gibi hücre elemanları, genetik işlev ile yakından ilişkilidir.  Mitokondri ve kloroplastlar kendi genetik materyallerine sahiptirler. 

Mitoz Bölünme: Vücut hücrelerimizin tamiri sırasında karşımıza çıkan bölünme şeklidir. Yeni hücreler ana hücreler ile aynıdır. Zigotun, mitotik aktivitesi gelişme ve büyümeyi sağlar.

M:Mitoz, S:Sentez, G1: 1. Büyüme, G2: 2. Büyüme, I:İnterfaz, G0: Dinlenme Fazı

Karyokinez: Çekirdek bölünmesidir. Genetik materyal iki kardeş hücreye bölünür. Kromozomlar tam olarak kendini eşler, sonra doğru biçimde ayrılır.  Sonuçta ana hücreninki ile aynı iki kardeş çekirdek oluşur.

Sitokinez: Karyokinezi izleyen sitoplazma bölünmesidir.  Sitoplazma hacmi ikiye ayrılır. Ayrı birer plazma zarı ile çevrilir.  Organeller mevcut zar yapılarından yararlanarak ya kendilerini eşlerler ya da yeniden sentezlenirler.

İnterfaz: Hücre bölünmesinin başlangıç evresidir. Mitoz bölünme için kritik biyokimyasal olaylar gerçekleşir. DNA’nın replikasyonu bu safhada görülür.

İnterfazın Evreleri:

G1 (Gap 1), S (Sentez), G2 (Gap 2), G0 (Bölünmeyen hücreler)

G2 sonunda; Hücre hacmi iki katına çıkar. DNA replike edilmiş olur. Sürekli bölünen hücrelerde G1, S, G2, M evreleri sürekli olarak birbirini takip eder. G1 sonunda hücreler ya döngüden çıkarak G0 evresine girerler. Ya da DNA sentezini başlatarak mitotik döngüye devam ederler.  G0’daki hücreler metabolik olarak aktiftir fakat çoğalmazlar. Kanser hücreleri G0’a girmekten kaçınırlar.  G0’a giren hücreler hücre döngüsüne tekrar katılmazlar. G0’daki bir hücre G1’e dönmek için yeniden uyarılabilir.

Mitoz Bölünme Safhaları

Mitozun Evreleri:

Mitoz, dinamik ve süreklilik arz eden bir olaydır. Profaz, Prometafaz, Metafaz, Anafaz, Telofaz safhalarından oluşur.

Profaz: 

En uzun safhadır. İki çift sentriol zıt kutuplara doğru hareket eder. Böylelikle sitoplazmik mikrotübüller bir araya gelir ve kutuplar arasında iğ ipliklerini oluşturur. Sentriollerin göçünden sonra çekirdek zarı kaybolur. Kromatin iplikler yoğunlaşmaya başlar. Her bir kromozom bir çift yapı olarak görünür. Bu aşamada kromozomun her bir eşine kardeş kromatid (aynı genetiğe sahiptirler) denir. 

Prometafaz ve Metafaz:

     Kromozomlar ekvatoryal düzleme hareket eder. Metafaz ise kromozomların ekvatoryal duruşudur. İğ iplikleri kromozomları hareket ettiren, sentromerler ile bir araya gelen kinetokorlara bağlıdır. Kinetokorlar kardeş kromatidleri hücrenin zıt kutuplarına çekmekten sorumludur.

Anafaz:

Mitozun en kısa evresidir. Kardeş kromatidler birbirinden zıt kutuplara doğru göç ederler. Her bir kromatid artık yavru kromozom olarak adlandırılır.

Telofaz: 

Mitozun son evresidir. Her bir kutupta iki kromozom takımı vardır. Bu evredeki en önemli olay sitokinezdir. Profazdaki olayların tersi meydana gelir. Kromozomlar çözülmeye başlar. Çekirdek zarı oluşmaya başlar. Telofazın tamamlanmasından sonra hücre tekrar interfaza geçer. İki adet yavru hücre oluşmuş olur.

Hücresel döngü üç nokta tarafından kontrol edilir:

1.     G1/S kontrol noktası

2.     G2/M kontrol noktası 

3.     M kontrol noktası

p53 geni G1/M kontrol noktasında görevi olan bir proteindir. Programlanmış hücre ölümü olan apoptoz’dan sorumludur. Kanser vakalarının büyük çoğunluğunda p53 geninde mutasyon mevcuttur. p53’e tümör baskılayıcı gen (tümor supressor gene) adı verilir.

Göz Renginin Kalıtımı

     Göz rengi multifaktöriyel kalıtım gösteren komplike bir özelliktir. Klasik kalıtım yollarını takip etmez. Göz rengi fenotipleri hem epistaz (düzenleyici genlerin varlığı) hem de eksik baskınlık (her iki özelliğin ortalamasının görülmesi) gösterir. Göz renginden sorumlu yaklaşık 16 farklı gen olmasına rağmen, çoğunlukla kromozom 15, bitişik olarak yer alan HERC2 ve OCA2 (oküler albinizm) genleri sorumludur. HERC2'deki bir intron, OCA2’deki promotor etkileşim halindedir. Temelde bu iki genin göz renginde rol aldığı düşünülse de tüm genetik ekspresyonlarda, sapma da meydana gelebilir. Bazı bireylerde, her bir gözde bir tane olmak üzere iki farklı göz rengine sahip olabilir veya tamamen pigmentasyon eksikliği, oküler albinizm görülebilir. Ayrıca, farklı ifadelerin evrimsel etkileri de önemlidir.

           Göz renginin daha karmaşık bir kalıtım modeli vardır. Çünkü göz rengi aralıkları, kahverengi, ela, yeşil, mavi, gri ve nadir durumlarda mor ve kırmızı tonlarını içerir. Kahverengi kodlayan bir alelin yeşil veya mavi üzerinde baskın olduğu ve yeşilin mavi üzerinde önceliğe sahip olduğu bilinmektedir.

 

Göz Rengi Kalıtsaldır

   Stroma ve gözün ön katmanlarındaki melanositler sitoplazmalarında melanini tutar. Vücudun geri kalanında, melanin hücrelerden salgılanır bu yüzden cilt pigmentasyonu yaşam boyunca sürekli değişir. Göz rengi ne olursa olsun, melanosit sayısı farklı değildir. Sitoplazmadaki melanin miktarı ve kalitesi gözün gözlenen rengini belirler. Işık büyük miktarda melaninden geçtiğinde, görünür ışığın çoğu emilir ve geri yansıyan az ışık kahverengi görünür. Göz rengi açıklaştıkça, daha fazla ışık yansıtan hücrelerde daha az melanin bulunur. Kırmızı ve mor gözler pigment eksikliğinden gelir. Kırmızı görünüm, gözün kan damarlarının yansımasıdır. Güçlü bir mavi renk üretmek için çok az pigment olduğunda, kırmızı yansımalar az miktarda mavi ile etkileşerek mor bir renk üretir.

    Melanozomlar olarak bilinen melanosit spesifik organellerde, melanogenez için iki melanin tipi açığa çıkarır. Biri koyu bir pigment (kahverengi-siyah) olan eumelanin, diğeri ise açık bir pigment (kırmızı-sarı) olan feomelanin’dir. 

Membranla ilişkili taşıyıcı protein okülokutanöz albinizm II (OCA2) melanin olgunlaşması için melanozomları taşır. Melanokortin 1 reseptörü (MC1R), bir melanosite üretimi eumelanin ve feomelanin arasında değiştirme talimatı verir. Bu iki protein, hücredeki melaninin kalitesini ve miktarını etkiler. Diğer çok küçük genlerin minik etkileri vardır. HERC2 ve OCA2 göz renginden sorumlu iki ana gendir.

    OCA2 için destekleyici bölge HERC2 geni içinde bulunur. HERC2'nin intronu 86, OCA2 ekspresyonunu düzenler. HERC2 fonksiyonları ile yapılan çalışmalarda, proteinin pigmentasyonla hiçbir ilgisi olmamasına rağmen delesyonlar hipopigmentasyona neden olmaktadır. Bu bölge ve onun dizisi ile ilgili tek nükleotid polimorfizmindeki (SNP) bir değişikliğin, OCA2 geninin transkripsiyonu için bağlanma alanını düzenleyerek ekspresyonunu değiştirir. SNP, rs12913832, sırasıyla kahverengiden mavi gözlere bir fenotip değişikliğine neden olur. HERC2 içindeki mutasyon durumunda, OCA2 tarafından kodlanan P proteininin ifadesi azalır ve pigmentasyondaki etkilerini etkili bir şekilde azaltır. 

    OCA2 geni ayrıca göz rengi ekspresyonu için çok sayıda bölge içerir. Gen üzerinde göz rengi için 300'den fazla SNP tanımlanmıştır, ancak sonuçlarının sınıflandırılması çok zordur. Gen, kahverengi gözler (BEY2) ve ela gözleri (BEY1) için bir ana kodlama bölgesi içerir. Diğer SNP'ler mavi ve yeşil gözlerle sonuçlanır.

    HERC2'nin rs1800407 polimorfizmin bu bazın bir C'den T'ye değişimi, kahverengi gözlerden kahverengi olmayan gözlere (genellikle mavi) bir değişikliğe neden olur. 

        OCA2 geni kahverengi gözler için aleller içeriyor olsa bile, HERC2'nin intron 86'sındaki SNP ekspresyonunu önleyecektir. Azalan ifade, eksik hakimiyeti de açıklayabilir. Daha açık kahverengi ve gri tonları, daha açık bir mavi tonu, ikisinin de tamamen baskın olmadığı iki fenotipin bir karışımını gösterir.

Daha önce belirtildiği gibi, melanogenez iki farklı tipte melanin üretir ve çok sayıda protein gerektirir. 11q14-q21 arasında bulunan TYR, melanogenez yolunu başlatır. Bu nedenle, bu proteinlerden herhangi biri doğru şekilde kodlanmazsa, eumelanin üretimi engellenerek daha açık gözler üretebilir. TYR renk kodlamasa da işlev görmeyen bir TYR, pigmentasyondan sorumlu herhangi bir başka geni maskeler.

 Sistein esansiyel bir amino asit olmamasına ve eksikliği nadiren ortaya çıkmasına rağmen, eksikliği feomelanin üretimini durdurur. Bir bebekte pigment dağılımı sırasında, sentezlendiği sistein veya metiyoninde düşük bir diyet, amino asit takviye edilene kadar çocuğun gözlerinin rengini etkileyecektir. Bu durumda, pleiotropik etkiler göz rengini değiştirir.

MC1R, yeşil göz elde etme olasılığını artıran bölgeler içerir. Bu gen, kızıl saçlı ve yeşil gözlü insanlarda yaygın ifadesi nedeniyle genellikle 'kızıl başlı gen' olarak adlandırılır. Dopakrom tautomeraz, ela ve yeşil gözler için bölgeler içerir. Açık kahverengi ve ela tonlarında bireylerde eksik hakimiyet görülür. Altın kahverengi bir iris, hem eumelanin hem de feomelaninin karışımını gösterir (sarı rengi üretir) ve ela, gölgeye bağlı olarak genellikle kahverengi ve yeşil veya mavi ve yeşilin bir karışımıdır.

     Heterokromi, ciddi bir bozukluk olarak görülmese de birçok kişiyi etkiler. Farklı renkli gözler veya iris içindeki farklı renklerle karakterizedir. Kalıtımsaldır veya hücrelerdeki somatik mutasyonlardan kaynaklanır. MC1R geni tarafından tetiklenen eumelanin / feomelanin anahtarı, bu bozukluğun bazı vakalarını açıklayabilir.

  Nüfus çalışmaları temelinde, bilim adamları mavi gözlü mutasyonun Kuzey Avrupa (İskandinav ülkeleri) halklarından kaynaklandığını düşünüyor. Mavi, çoğunlukla Avrupa'dan gelen insanlarla sınırlıdır. Yeşil gözler, muhtemelen genom içindeki kodlama eksikliğinden dolayı, nüfusun en düşük miktarına (bozukluklar hariç) nüfuz eder. Daha birçok gen, kahverengi ve maviyi diğer göz renklerinden daha fazla etkiler. Ayrıca, bir alel kahverengiyi kodlarsa, kritik bir genin kapatıldığı durumlar dışında, bireyin kahverengi gözleri olacaktır. Yeşil gözler maviden daha fazla pigment gerektirir ve kahverengiden çok daha az değildir ve ela tonları (mavi veya yeşil ile kahverengi) daha çok yönlü olduğundan, ela hala yeşilden daha popülerdir.

Multiple Skleroz, MS Genetik mi?

    Multiple Sklerozis (MS), sinir sistemini tutan nörolojik otoimmün bir hastalıktır. Sinir hücrelerinin etrafını saran myelin kılıf hem koruyucu hem de uyarının iletimini hızlandıran özelliktedir. MS’de myelin kılıflara karşı vücudun bağışıklık sistemi henüz tam olarak bilinmeyen nedenlerle saldırır. Myelin kılıflar üzerinde inflamasyon yani iltihap oluşur. Myelin kılıflar görevlerini yerine getiremezler sinir hücresi üzerinde uyarı daha yavaş iletilmeye başlar ayrıca sinir hücreleri de bu iltihaptan zarar görür. Tutulan bölgeye göre klinik bulgular ortaya çıkar. Görme kaybı, dengesizlik gibi bulgular bunların bir kısmıdır. 

Zamanla tutulumlar arttıkça geri dönüşü olmayan hasarlar ortaya çıkabilir. MS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok gendeki küçük değişikliklerin bir araya gelip yatkınlık oluşturması ardından çevresel faktörlerle hastalığın tetiklenmesi ile ortaya çıkar. 

Yapılan araştırmalarda bu genlere ait birtakım değişiklikler keşfedilmiştir. Bu değişikliklerin hastalığın ağırlığı, seyri hakkında etkileri olduğu düşünülmektedir.  HLA-DRB1 geninde HLA-DRB1*15 ve HLA-DRB1*03 alleleri MS riski oluşturmaktadır. HLA-DRB1*01 ve HLA-DRB1*11 allelleri ise koruyucudur. Yine KCNA3 genindeki rs2821557 polimorfizmi hastalığa yatkınlıkta ve hastalığın gidişatında rol oynamaktadır. PDCD1 genindeki değişiklikler MS ve MS gibi otoimmün bir hastalık olup merkezi sinir sistemini de tutan Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastalığında da rol oynamaktadır. HLADQB1 genindeki hatalar ise MS’de olduğu gibi yine otoimmün hastalıklar olan Çölyak, Creutzfelt Jakop Hastalıklarında da görülebilinir. Yine TNFRSF1A geni MS ve Periyodik Ateş hastalığına etki eder. 

         Görüldüğü üzere MS genetiği komplike çok faktörlü bir hastalıktır. Biz bu bahsi geçen genlerdeki değişiklikleri kişi de bulsak bile hastalığın geçirilip geçirilmeyeceği hakkında net bir yorum yapamamaktayız. Burada en önemli gösterge aile öyküsüdür. Birinci derece akrabalarda hastalık varlığı MS riskini %20’lere çıkarmaktadır. Ailedeki MS olan kişilerin sayısı, hastalık başlangıç yaşları, yakınlık dereceleri hastalık riskini etkileyen önemli faktörlerdir.

Kromozom

     Kromozom, Yunanca, chromos (renk), soma (vücut) sözcüklerinin birleşimiyle günümüze gelmiştir. Renkli cisimcikler olarak tabir edilen kromozom; DNA'nın "histon" proteinleri etrafına sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik oluşumlardır. Bir diğer tanımla duplike DNA’nın paketlenmiş halidir. Kromozomlar mikrometre boyutunda olup hücre bölünmesinin metafaz safhasında mikroskopla görüntülenebilinir.

     Kromozomlar hücre çekirdeği içinde yer alan ipliksi yapılardır. Kromozomlar, DNA (deoksiribo nükleik asit) zinciri ile histon denilen protein zincirinden oluşur. DNA zincirleri de özgül proteinleri sentezlemekle görevli genlerden oluşur. Kromatin ipliğin histon proteinleri etrafında sarılmasıyla kromozomlar meydana gelir. Beş çeşit histon proteini vardır. Oktamer, bir nükleozom çekirdeği merkezinde bulunan sekiz protein kompleksidir. Dört çekirdekli histon proteinlerinin (H2A, H2B, H3 ve H4) her birinin iki kopyasından oluşur. Nükleozomlar ise süper bazik olarak sarılmış 146 baz DNA çiftiyle çevrili H1 histon ve oktamerden oluşur.

     Mitoz bölünmenin interfaz evresinde kromatin ağı şeklinde bulunan DNA, profaz evresinde kısalıp kalınlaşmaya başlar ve metafaz evresinde en kısa duruma gelir. Kromozomların sayısı canlı türlerinde değişiklik gösterir. Farede 42, köpekte 78 kromozom vardır. İnsan kromozom sayısı 46'dır. 22 çift otozom, 1 çift de eşeysel olmak üzere toplamda 46 kromozom mevcuttur. Eşey kromozomları kadınlarda XX, erkeklerde XY dir.

   Döllenme sırasında annenin yumurtasındaki 23 kromozom, babanın spermindeki 23 kromozomla birleşerek bebek anne rahmine bir tek hücre halinde düşer. Büyüdükçe hücre sayıları artar ve her bir hücrede 46 kromozom eksiksiz ve yerli yerinde olmalıdır. Kromozom bilimine ‘sitogenetik’ adı verilir. Sitogenetik yöntemlerle kromozom sayısında (Down sendromunda 47, Turner sendromunda 45) veya yapısındaki (delesyon-translokasyon vb.) değişiklikler saptanabilir. Kromozomlardaki bir değişikliğin mikroskopta görülebilmesi için en az 3 milyon nükleotitlik bir değişim olması gerekir, daha küçük değişiklikler ancak moleküler genetik yöntemlerle incelenebilir. Bölünme zamanının dışında DNA kromozom halinden sıyrılarak kromatin ağ halini alır.  Bölünme sırasında kromatin ağ kısalıp kalınlaşarak kromozomu oluşturur. Kromozomun DNA ve protein yapıdadır. Kromozomların şekli, büyüklüğü ve sayısı türe özgüdür. Canlıların farklılık ve gelişmişliği kromozom sayısından bağımsızdır.

Submetasentrik, Metasentrik, Akrosentrik

     Sentromer, iğ ipliğinin tutunduğu noktadır. Kardeş kromatitleri bir arada tutar. Kromozomlar, sentromerlerin konumlarına göre; metasentrik, submetasentrik, akrosentrik, telosentrik, subtelosentrik, holosentrik olarak adlandırılırlar. İnsanlarda yalnızca ilk üç kromozom çeşidi mevcuttur. Kromatit, DNA'nın hücre bölünmesi esnasında sentezlenen, protein zarfla paketlenerek sentromerle birbirine tutturulmuş iki kromozom eşlerinden her birisidir. Sentromerin üst kısmında kalan kromozom parçasına kısa kol, p kolu; alt kısmında kalan kromozom parçasına uzun kol q kolu adı verilir. En uzun kromozom çifti 1. kromozom çiftidir. En kısa kromozom çifti 21. Kromozom çiftidir. 1. Kromozomun trizomisi literatürde hiç görülmemiş bir olaydır. 21. Kromozom trizomisi ise en sık rastladığımız yaşamla bağdaşan trizomi türüdür. Cinsiyet kromozomlarında kadın bir X’i anneden diğer X’i babadan alır. Erkekler ise X kromozomlarını anneden Y kromozomlarını babadan alır. Y kromozomu erkeklere özgü bir kromozomdur.

    

DNA, DeoksiriboNükleikAsit

   

                          

    DeoksiriboNükleikAsit (DNA), tüm organizmaların hücrelerinde yer alan canlılık işlevleri için gerekli olan genetik kodları taşıyan bir nükleik asittir. DNA'da bilgi uzun süre saklanarak sonraki kuşaklara aktarılır. Genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Genler dışındaki diğer DNA dizileri genetik bilginin ne şekilde kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

     DNA, nükleotitlerden oluşan iki uzun polimerden oluşur. Nükleotidler, ester bağları ile birbirine bağlanmış şeker ve fosfat gruplarından meydana gelir. Bu iki iplik birbirlerine ters yönde uzanırlar. Nükleotidin temel yapısı şeker, fosfat ve baz olarak adlandırılan dört tip molekülden biriden meydana gelir. Bir şekere bağlı baza nükleozit, bir şeker ve bir fosfata bağlı baza ise nükleotit denir. Birden çok nükleotidin birbirine bağlı haline polinükleotit olarak ifade edilir.

     Hücrelerde DNA, kromozom içinde paketlenmiş olarak yer alır. Hayvan, bitki, mantar ve gibi ökaryot canlılarda DNA hücre çekirdeği içinde bakteriler gibi prokaryot canlılarda DNA, hücre sitoplazmasında yer alır. Kromozomlarda bulunan histon gibi kromatin proteinleri DNA'yı sıkıştırıp organize ederler. DNA ile diğer proteinler arasındaki etkileşimleri düzenler. DNA zinciri 22- 26 ångström (2,2-2,6 nanometre) genişliktedir.  Bir nükleotit 3,3 Å (0.33 nm) uzunluğundadır. DNA’nın yarısı anneden yarısı babadan gelir. Bu iki uzun iplik birbirine sarılarak bir çift sarmal oluşturur. 

     DNA'da bulunan şeker 2-deoksiribozdur, yani pentozdur (beş karbonlu şeker). İki şekerden birinin 3 numaralı karbonu ile diğerinin 5 numaralı karbon atomu arasındaki fosfat grubu, bir fosfodiester bağı ile şekerleri birbirine bağlar. Fosfodiester bağın şekli nedeniyle DNA ipliğinin bir yönü oluşur. İki DNA ipinin yönü birbirinin tersidir. DNA ipliklerinin bu haline anti-paralel denir. DNA ipliklerin asimetrik olan uçları 5' ve 3' olarak ifade edilir, 5' uç bir fosfat grubu, 3' uç ise bir hidroksil grubu taşır. RNA'da 2-deoksiriboz yerine başka bir pentoz şeker olan riboz bulunur.

      Çift sarmallar birbirine hidrojen bağları ile bağlanır. Dört baz, adenin (A), sitozin (C), guanin (G) ve timin (T) olarak adlandırılır. Bazlar şeker-fosfata bağlanarak bir nükleotit oluşturur, "adenozin monofosfat" bir nükleotittir. Adenin ve guanin, pürin türevi bazlardır, çift halkalı heterosiklik bileşiklerdir; sitozin ve timin ise pirimidin türevleridir, tek halkadan oluşur. DNA'ya benzeyen RNA'da timin yerine urasil bulunur.

DNA

     DNA majör 22 Å genişliğinde ve minör 12 Å genişliğinde olmak üzere 2 oyuk içerir. DNA'nın bir ipliğindeki baz, öbür iplikten tek bir baz ile bağ kurar. Buna tümleyici (komplemanter) baz eşleşmesi denir. Pürinler pirimidinler ile hidrojen bağı kurar, A yalnızca T ile, C'de yalnızca G ile bağ kurar. Karşıdan karşıya bağlı iki baza bir baz çifti denir. Çift sarmalı kararlı kılan hidrojen bağları dışında hidrofobik etki ve pi istiflenmesi vardır. Hidrojen bağları kovalent bağlardan daha zayıftır, kolayca kopup tekrar oluşabilirler. Buna DNA denatürasyonu ve renatürasyonu denir. Mekanik güç veya yüksek sıcaklıkla hidrojen bağları kolaylıkla koparlar. AT'nin iki hidrojen bağı, GC'nin üç hidrojen bağı vardır. GC çifti arasındaki bağ sayısı daha fazla olduğundan AT baz çiftinden daha güçlüdür. GC baz çiftlerinin DNA’daki oranı DNA sarmalları arasındaki bağ kuvvetini belirler. DNA testlerinde bu oran kullanılan sıcaklıkları belirler. DNA dizisi, protein sentezlemeye yarayan mesajcı RNA kopyası ile aynı diziye sahipse, "anlamlı" karşı iplikteki diziye "ters anlamlı" dizi denir. 

A, B, Z DNA Sarmalları

      Doğadaki çoğu DNA molekülü az derecede negatif süper burguludur, bunu topoizomeraz enzimleri sağlar. Bu enzimler aynı zamanda DNA’nın işemesi sırasında DNA’yı açarlar. Canlılarda üç tip burulma şekli görülür A-DNA, B-DNA, ve Z-DNA gözlemlenmiştir. Bu üç biçimden yukarıda betimlenmiş olan "B" biçimi, hücrelerde bulunan şartlar altında En sık B-DNA görülür.

A,B ve Z DNA Sarmalları

     B’ye göre A biçimi daha geniş bir sarmaldır, küçük oluk daha geniş ve sığ, büyük oluk da daha dar ve derindir. A-DNA suyunu kaybetmiş DNA örneklerinde, bazı enzim-DNA komplekslerinde görülür. Metilasyonla DNA parçaları daha büyük biçimsel değişiklik gösterip Z-DNA halini alabilirler. Bu durumda iplikler sarmal ekseni etrafında dönerek sol elli bir spiral oluşturur, B biçimimdekinin tersi yöndedir. Bu DNA tipleri DNA bağlayıcı proteinler tarafından tanınır ve farklı görevlerde yer alır.  

Tıbbi Genetik Hekimine Neden Yönlendirildim?

Bu bilgiler genetik danışmanlığa ihtiyaç duyan hastalarımız ve de aileleri için hazırlanmıştır. Amacımız genetik danışmanızla yapacağınız görüşme sırasında, görüşmenin öncesi ve sonrasındaki süreç hakkında sizi bilgilendirmektir.

Tıbbi Genetik Hekimine Neden Yönlendirildim?

Bu sorunun cevaplarının bir kısmı aşağıda sıralanmıştır:

Ø  Çünkü ailenizde ya da eşinizde genetik bir durum/hastalık vardır.

Ø  Sizin ya da partnerinizin, öğrenme güçlüğü, gelişme geriliği ya da farklı sağlık problemi olan bir çocuğunuz vardır.

Ø  Genetik Danışmanlığa yönlendiren doktorunuz genetik olabilecek bir öngörüsü vardır.

Ø  Sizin ya da partnerinizin çocuklarınıza kalıtabileceğiniz bir durum/hastalığı vardır.

Ø  Gebeliğiniz sırasında yapılmış genetik dışı test (ultrason, artmış ense kalınlığı, tarama testleri vb.) sonucunda bebeğinizde olabilecek genetik hastalıklar açısından artmış riskiniz vardır.

Ø  Sizin ya da partnerinizin gebelik kaybı öyküsü vardır.

Ø  Belli bir tip kanser türü birkaç yakın akrabalarınızda meydana gelmiştir .

Ø  Siz ve partneriniz arasında akrabalık vardır. Çocuk sahibi olmak istiyorsunuzdur.

Ø  Doktorunuz şuandaki sağlığınızın genetik hekimi tarafından değerlendirilmesini istiyordur.

Ø  Siz ve partneriniz Gebelik elde edemiyor ve tüp bebek tedavisine aday kişilersinizdir.

Nasıl Yardım Alacaksınız?

Tıbbi Genetik uzmanınızın size yardımcı olabileceği birçok nokta vardır.

Bunlardan bazıları:

• Tanınızın tespiti için test seçimi

• Öntanınızın belirlenmesi ve uygun genetik test seçimiyle tanınıza ulaşma

• Durum/hastalığınız hakkında bilgi verilmesi, kalıtımı hakkında bilinçlendirilme

• Hem sizin hem de ailenizin durum hakkındaki risklerinizin belirlenmesi

• Doğacak çocuklarınız için ailede ve sizdeki genetik durumların risklerinin belirlenmesi

• Durumun/hastalığın rutin hayatınıza getirileri, etkilerinin tartışılması ve hastalığın takibi

• Aklınızdaki hastalığınızla ilgili herhangi bir soru olduğunda bilgiye ulaşma yolunun belirlenmesi

Görüşmeden Önceki Önemli Noktalar

Ailenizdeki hastalıkları belirlemeniz, genetik danışmanınıza fayda sağlayacaktır

Kan Bağınız, amca, dede, vb.	İsim SOYİSİM	Doğum- Ölüm Yılı	Hastalık-hastalık başlangıç yaşı

Bu bilgilerin ulaşılır olabilmesinin çok zor olduğunun farkındayız.

Bilgileriniz Hipokrat Yeminimiz ve de Genetik bilgilerin gizliliğinin öneminin farkındalığı tarafından garanti altına alınmış olup sadece sizin isteğinizle, istediğiniz kişilerle sizin istediğiniz şekilde paylaşılabilir. Bunun dışında olabilecek her türlü paylaşım yasal ve de vicdanen suçtur. Akrabalarınızla olan paylaşımlar için de aynı kurallar geçerlidir. Genetik sonucunuz eşinize bile teslim edilmez ve yorumlanamaz.

Genetik danışmanlığa gelmeden aklınızdaki soruları lütfen not alınız. İsterseniz danışmanlığa eşinizi, çocuğunuzu, akrabanızı da davet edebilirsiniz. Tercümana ihtiyaç duyarsanız lütfen sekreterliğimize bu isteğinizi iletiniz.

Danışmanlıktan sonra danışmanlığı özetleyen bir bilgi formu alacaksınız. İsteğiniz dahilinde bilgi formu genişletilebilir. Bu bilgi formu sayesinde durumunuzu istediğiniz kişilere daha kolay anlatabilirsiniz.

Kaynak: www.eurogentest.org