HIV Enfeksiyonunda Genetik, AIDS

HIV (Human Immunodeficiency Virus / İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü), AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome, Sonradan Edinilen Bağışıklık Sistemi Yetersizliği Sendromu) 'e yol açan virüstür.

HIV

     HIV, CD4 ligandı olan hücrelere girerek çoğalır ve hücreye zarar verir. CD4 ligandı olan hücreler insanlarda yardımcı T lenfositlerdir (Th: Thelper). Bu hücreler bağışıklık sisteminde hücresel immünitede görevlidirler. Dolayısıyla HIV enfeksiyonu Th hücreleri yok ederek bağışıklık sistemini çökertir, diğer tüm enfeksiyonlara kişiyi açık hale getirir, AIDS dediğimiz klinik ile hastayı ölüme kadar götürebilir. Kan ve cinsel yolla bulaş olur. Virüsün bulaştığı kişi ya taşıyıcı olarak hayatına bulgu olmadan devam edebilir ancak bulaştırıcıdır ya da hastalığı ortaya çıkarabilir. Kullanılan ilaçlar HIV'in üremek için ihtiyaç duyduğu enzimlere saldırır. Revers transkriptaz ve proteaz, ilaçlar tarafından durdurulur. Yeni bir tedavi olanağı ise füzyon engelleyicilerdir. HIV'in hücrelere girmesine engel olur.
     Milyonlarca insan her yıl HIV’e maruz kalmaktadır, ancak hepsi virüsü almaz, bu da HIV-1 alımında konak genetiğinin potansiyel bir rolü olduğunu gösterir.
HIV alımının polijenik ve kalıtsal olduğunu ispatlayan birçok çalışma mevcuttur. Yapılan çalışmalarda kalıtsallık oranının %28-42 olduğu ve EFHC14 geninin HIV edinimi için yeni bir duyarlılık geni olarak tanımladı. Ayrıca HIV edinimi için duyarlılık varyantlarının T hücrelerinde değil, aynı zamanda striatal ve hipokampal nöronlarda eksprese edilen genler için de önemli ölçüde eksprese olduğu gözlemlenmiştir. HIV edinimi için genetik riskin CXCL17 geni ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.
     HIV ile enfekte olunduktan sonra virüsün vücuttaki davranışı yine bireyin genetik yapısıyla ilişkilidir. CNOT1, CNO10, CNOT11 genlerinin farelerde hasara uğratılmasıyla virüsün hücre içine girişinin ve çoğalmasının önüne geçildiği dolayısıyla Th hücrelerin korunduğuna yönelik çalışmalar mevcuttur.
     Ayrıca IRF7 geninin HIV alımından korunmaya katkıda bulunduğu ispatlanmıştır. Tüm burada geçen ya da geçmeyen genetik farklılıklar, tedavide, aşı gelişiminde rol alan oldukça önemli değişiklikler ve yolaklardır.

     Virüs tek sarmallı RNA’ya sahiptir. RNA ‘yı çevreleyen p24 proteinden oluşan kapsit ve dışında zarftan oluşur. Zarfta antijenik yapyı oluşturan glikoproteinler bulunur.Virüsün glikoproteinleri aşağıdaki gibidir:• gp160: Proteaz enzimi ile alt üniteleri olan gp120 ve gp41'e bölünür.• gp41: HIV'in hücreye girmesini sağlar.• gp120: HIV'in DNA'ya tutunmasını sağlar.• LEDGF: HIV'in replikasyonunu sağlar.

Göz Renginin Kalıtımı

     Göz rengi multifaktöriyel kalıtım gösteren komplike bir özelliktir. Klasik kalıtım yollarını takip etmez. Göz rengi fenotipleri hem epistaz (düzenleyici genlerin varlığı) hem de eksik baskınlık (her iki özelliğin ortalamasının görülmesi) gösterir. Göz renginden sorumlu yaklaşık 16 farklı gen olmasına rağmen, çoğunlukla kromozom 15, bitişik olarak yer alan HERC2 ve OCA2 (oküler albinizm) genleri sorumludur. HERC2'deki bir intron, OCA2’deki promotor etkileşim halindedir. Temelde bu iki genin göz renginde rol aldığı düşünülse de tüm genetik ekspresyonlarda, sapma da meydana gelebilir. Bazı bireylerde, her bir gözde bir tane olmak üzere iki farklı göz rengine sahip olabilir veya tamamen pigmentasyon eksikliği, oküler albinizm görülebilir. Ayrıca, farklı ifadelerin evrimsel etkileri de önemlidir.

           Göz renginin daha karmaşık bir kalıtım modeli vardır. Çünkü göz rengi aralıkları, kahverengi, ela, yeşil, mavi, gri ve nadir durumlarda mor ve kırmızı tonlarını içerir. Kahverengi kodlayan bir alelin yeşil veya mavi üzerinde baskın olduğu ve yeşilin mavi üzerinde önceliğe sahip olduğu bilinmektedir.

 

Göz Rengi Kalıtsaldır

   Stroma ve gözün ön katmanlarındaki melanositler sitoplazmalarında melanini tutar. Vücudun geri kalanında, melanin hücrelerden salgılanır bu yüzden cilt pigmentasyonu yaşam boyunca sürekli değişir. Göz rengi ne olursa olsun, melanosit sayısı farklı değildir. Sitoplazmadaki melanin miktarı ve kalitesi gözün gözlenen rengini belirler. Işık büyük miktarda melaninden geçtiğinde, görünür ışığın çoğu emilir ve geri yansıyan az ışık kahverengi görünür. Göz rengi açıklaştıkça, daha fazla ışık yansıtan hücrelerde daha az melanin bulunur. Kırmızı ve mor gözler pigment eksikliğinden gelir. Kırmızı görünüm, gözün kan damarlarının yansımasıdır. Güçlü bir mavi renk üretmek için çok az pigment olduğunda, kırmızı yansımalar az miktarda mavi ile etkileşerek mor bir renk üretir.

    Melanozomlar olarak bilinen melanosit spesifik organellerde, melanogenez için iki melanin tipi açığa çıkarır. Biri koyu bir pigment (kahverengi-siyah) olan eumelanin, diğeri ise açık bir pigment (kırmızı-sarı) olan feomelanin’dir. 

Membranla ilişkili taşıyıcı protein okülokutanöz albinizm II (OCA2) melanin olgunlaşması için melanozomları taşır. Melanokortin 1 reseptörü (MC1R), bir melanosite üretimi eumelanin ve feomelanin arasında değiştirme talimatı verir. Bu iki protein, hücredeki melaninin kalitesini ve miktarını etkiler. Diğer çok küçük genlerin minik etkileri vardır. HERC2 ve OCA2 göz renginden sorumlu iki ana gendir.

    OCA2 için destekleyici bölge HERC2 geni içinde bulunur. HERC2'nin intronu 86, OCA2 ekspresyonunu düzenler. HERC2 fonksiyonları ile yapılan çalışmalarda, proteinin pigmentasyonla hiçbir ilgisi olmamasına rağmen delesyonlar hipopigmentasyona neden olmaktadır. Bu bölge ve onun dizisi ile ilgili tek nükleotid polimorfizmindeki (SNP) bir değişikliğin, OCA2 geninin transkripsiyonu için bağlanma alanını düzenleyerek ekspresyonunu değiştirir. SNP, rs12913832, sırasıyla kahverengiden mavi gözlere bir fenotip değişikliğine neden olur. HERC2 içindeki mutasyon durumunda, OCA2 tarafından kodlanan P proteininin ifadesi azalır ve pigmentasyondaki etkilerini etkili bir şekilde azaltır. 

    OCA2 geni ayrıca göz rengi ekspresyonu için çok sayıda bölge içerir. Gen üzerinde göz rengi için 300'den fazla SNP tanımlanmıştır, ancak sonuçlarının sınıflandırılması çok zordur. Gen, kahverengi gözler (BEY2) ve ela gözleri (BEY1) için bir ana kodlama bölgesi içerir. Diğer SNP'ler mavi ve yeşil gözlerle sonuçlanır.

    HERC2'nin rs1800407 polimorfizmin bu bazın bir C'den T'ye değişimi, kahverengi gözlerden kahverengi olmayan gözlere (genellikle mavi) bir değişikliğe neden olur. 

        OCA2 geni kahverengi gözler için aleller içeriyor olsa bile, HERC2'nin intron 86'sındaki SNP ekspresyonunu önleyecektir. Azalan ifade, eksik hakimiyeti de açıklayabilir. Daha açık kahverengi ve gri tonları, daha açık bir mavi tonu, ikisinin de tamamen baskın olmadığı iki fenotipin bir karışımını gösterir.

Daha önce belirtildiği gibi, melanogenez iki farklı tipte melanin üretir ve çok sayıda protein gerektirir. 11q14-q21 arasında bulunan TYR, melanogenez yolunu başlatır. Bu nedenle, bu proteinlerden herhangi biri doğru şekilde kodlanmazsa, eumelanin üretimi engellenerek daha açık gözler üretebilir. TYR renk kodlamasa da işlev görmeyen bir TYR, pigmentasyondan sorumlu herhangi bir başka geni maskeler.

 Sistein esansiyel bir amino asit olmamasına ve eksikliği nadiren ortaya çıkmasına rağmen, eksikliği feomelanin üretimini durdurur. Bir bebekte pigment dağılımı sırasında, sentezlendiği sistein veya metiyoninde düşük bir diyet, amino asit takviye edilene kadar çocuğun gözlerinin rengini etkileyecektir. Bu durumda, pleiotropik etkiler göz rengini değiştirir.

MC1R, yeşil göz elde etme olasılığını artıran bölgeler içerir. Bu gen, kızıl saçlı ve yeşil gözlü insanlarda yaygın ifadesi nedeniyle genellikle 'kızıl başlı gen' olarak adlandırılır. Dopakrom tautomeraz, ela ve yeşil gözler için bölgeler içerir. Açık kahverengi ve ela tonlarında bireylerde eksik hakimiyet görülür. Altın kahverengi bir iris, hem eumelanin hem de feomelaninin karışımını gösterir (sarı rengi üretir) ve ela, gölgeye bağlı olarak genellikle kahverengi ve yeşil veya mavi ve yeşilin bir karışımıdır.

     Heterokromi, ciddi bir bozukluk olarak görülmese de birçok kişiyi etkiler. Farklı renkli gözler veya iris içindeki farklı renklerle karakterizedir. Kalıtımsaldır veya hücrelerdeki somatik mutasyonlardan kaynaklanır. MC1R geni tarafından tetiklenen eumelanin / feomelanin anahtarı, bu bozukluğun bazı vakalarını açıklayabilir.

  Nüfus çalışmaları temelinde, bilim adamları mavi gözlü mutasyonun Kuzey Avrupa (İskandinav ülkeleri) halklarından kaynaklandığını düşünüyor. Mavi, çoğunlukla Avrupa'dan gelen insanlarla sınırlıdır. Yeşil gözler, muhtemelen genom içindeki kodlama eksikliğinden dolayı, nüfusun en düşük miktarına (bozukluklar hariç) nüfuz eder. Daha birçok gen, kahverengi ve maviyi diğer göz renklerinden daha fazla etkiler. Ayrıca, bir alel kahverengiyi kodlarsa, kritik bir genin kapatıldığı durumlar dışında, bireyin kahverengi gözleri olacaktır. Yeşil gözler maviden daha fazla pigment gerektirir ve kahverengiden çok daha az değildir ve ela tonları (mavi veya yeşil ile kahverengi) daha çok yönlü olduğundan, ela hala yeşilden daha popülerdir.

Bağımlılık Kalıtımı, Genetik Yatkınlık

     Bağımlılık, poligenik multifaktöriyel kalıtıma sahip bir durumdur. Yatkınlık yaratan bir takım genetik değişiklikler yapılan araştırmalarda tespit edilmiştir. Ancak bu değişimlerin tek başlarına tespiti kişide bağımlılık olacağı anlamına gelmez. Buradaki en önemli gösterge ailede bağımlılığı ya da başka psikiyatrik bir hastalığı olan kişilerin mevcudiyetidir. Riskin arttığı anlamına gelir. Psikiyatrik hastalığın genetiği çok karmaşık ve bir miktarda birbirleriyle bağlantılıdır. Bağımlılıkta yatkınlık yaratan genler büyük ölçüde dopamin, serotonin ve opioid yolaklarında yer alan proteinleri kodlayan genlerdir.

Alkol Bağımlılığı: 

DRD4, 5-HTTLPR, DRD2, ANKK, ALDH1B, ALDH2 ve OPRM1genlerindeki bir takım spesifik değişiklikler alkol bağımlılığı olan kişilerde daha çok karşımıza çıkmaktadır. İkiz çalışmalarında alkol bağımlılığının kalıtım oranları %48-60 olarak tespit edilmiştir. Bu genlerdeki değişimler bağımlılığın görülme yaşlarını da etkilemektedir.

Nikotin Bağımlılığı: 

Kalıtım oranları %33-71 olarak tespit edilmiştir. 15 kromozomdaki nikotinik asetilkolin reseptör gen ailesindeki CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4, ANKK1genlerinin polimorfizmleri (farklılık) nikotin bağımlılığında rol oynamaktadır. 20. kromozomdaki CHRNA4 genindeki değişiklikler alınan nikotin miktarını etkilemektedir.

Kokain Bağımlılığı: 

DRD2/ANKK1, NCAM1, TTC12, CALCYON, dopamin beta-hidroksilaz geni DBH, COMT, opioiderjik genler POMC, CNR1, sirkadyen ritm genleri CLOCK, PER1, PER2 TPH2, MANEA, CHRNA5/A3/B4 gibi tüm bağımlılık çeşitlerinde ortak yolaklarda görev alan genler kokain bağımlılığıyla ilişkilendirilmiştir. Kalıtım ağırlığı %42-79 olarak tespit edilmiştir.

Esrar Bağımlılığı: 

Cannabinoid reseptör 1 geni (CNR1), FAAH, GABRA2, GABA genlerinde değişiklikler saptanmıştır. %35-60 genetik faktörler sorumludur.

Opioid Bağımlılığı: 

Opioid reseptör genleri OPRM1, OPRD1, OPRK1 genleri etkilidir. Tedavide bu gen yolakları kullanılır, naltrekson ve metadon bu yolaklara etkir. Ayrıca PDYN, PENK genleri de bağımlılıktan sorumludur. Genetik ağırlık %54 civarındadır.

Kumar Bağımlılığı: 

Verdiği haz nedeniyle diğer bağımlılıklarla aynı yolaklar etkilidir. Katım %50’lere varmaktadır.

Bağımlılık

Depresyon ve Genetik

     Depresyon, azalmış konsantrasyon, enerji, benlik saygısı, azalmış iştah ve uyku kalitesi gibi semptomların yanı sıra kalıcı düşük ruh hali ile karakterize bir sendromdur. Depresyon klinik olarak heterojendir. Bireyler semptom şiddeti, tedavi yanıtı ve sonuçları bakımından büyük farklılıklar gösterir. Belirli bir zamanda nüfusun en az %2-4'ünü, bir yaşam süresi boyunca en az %16'sını etkiler.

Depresyon poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok genetik varyantın kişinin yatkınlığını sağlaması ve çevresel etkilerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkar. Genetik varyantların belirtilmesi hastalığa yatkınlığın tespitinden ziyade hasta kişilerdeki ilaç seçimi ve tedavi takibi açısından önemlidir.

     Geçtiğimiz 40 yıl içinde, depresyonla ilgili birçok ikiz çalışması sonucu, genetiğin depresyon etiyolojisinde %31-42 oranında sorumlu olduğu bildirilmiştir. 

     Border ve ark. (2019) 18 majör depresif bozukluk aday genini değerlendirmiştir (örn. SLC6A5, BDNF, COMT ve HTR2A). Ancak destekleyici bir bulguya rastlamamışlardır. 

 

Depresyon Genetiği

     Genetik çalışmalar, depresyonun altında yatan sorumluluğun poligenik olduğunu göstermektedir. Kapsamlı bağlantı, aday gen ve genom (GWAS) çalışmaları, kalıtsal bileşenin, her birinin küçük bir etkiye sahip olduğu binlerce lokustan kaynaklandığını bildirmektedir. Genom geneli depresyon ile SNP ilişkilerini test eden GWAS'lar, 102 yaygın genetik varyantı tanımlamıştır. Bu varyantlar depresyona genetik katkının sadece küçük bir kısmını oluşturur. Depresyon gibi poligenik bozukluklarda, her varyantın risk üzerinde mütevazı bir etkisi vardır. 

     Aday genler esas olarak hastalığın patofizyolojik mekanizmasına ve ilacın etki mekanizmasına dayanarak belirlenir. Mevcut hipoteze göre, depresyon için aday genler esas olarak nörotransmitter sistemi, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen (HPA) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktöre (BDNF) odaklanmaktadır. Gen-çevre etkileşimlerinin anlaşılması derinleştikçe, aday genler hakkındaki mevcut araştırmalar genellikle stres ve travma gibi yaşam olaylarıyla ilişkilidir. Bir dizi çalışma, dopamin reseptör geni, dopamin β-hidroksilaz (DBH) geni, dopamin taşıyıcı (DAT) geni ve beyin kaynaklı nörotrofik faktörü (BDNF) aday gen olarak belirlemiştir. Depresyonda 5-hidroksi triptamin taşıyıcı (5-HTT) geni, monoamin oksidaz A (MAOA) geni, katekol-O-metiltransferaz (katekol-O-metiltransferaz, COMT gen ekspresyon seviyeleri stres ve depresyona dayanma kabiliyeti düşüktür. HPA ekseninde yer alan FKBP5 geninin ekspresyon seviyesinin depresyon öyküsü ile ilişkili olduğunu bildirilmiştir. 

     HPA ekseninin meta analizi, kortikotropin salgılatıcı hormon bağlayıcı protein (CRHBP) geninin, kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1 (CRHR1) geninin ve probiyomiklanokortin (POMC) lokusunun ve proopiomelanokortin (POMC) lokusunun antidepresanların etki mekanizması ve miktarı ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Başka bir çalışma, CRHBP gen polimorfizmi depresyon hastalarında antidepresan tedaviye yanıtı ve bireysel düzeyde en iyi antidepresan cevabını tahmin edebileceğini bildirmiştir.

     Kronik stres altında hipokampusta IL10 gen ekspresyonunun azalması monoaminerjik nörotransmitter aktivitesi ve anksiyete ve depresif semptomlarla ilişkilidir. Ek olarak, bilim adamları ayrıca bağışıklık ile ilgili genlerin (mikrobiyal-bağırsak-beyin ekseni) depresyon mekanizmasında yer aldıklarını bulmuşlardır. 

Kronik stres, etkileri altında farelerde bağırsak florasının düzenlemek için oligofruktoz ve galaktozun eşzamanlı kullanımı hipokampusta BDNF geninin GABAB1 reseptör geni ve GABAB2 reseptör geninin ekspresyonunu artmıştır. Yani antidepresan mekanizmalar devreye girmiştir.

     Ek olarak, yapılan son çalışmalarda NETRIN1 sinyal yolunun, merkezi sinir sisteminin gelişimi sırasında doğru sinir devrelerinin oluşumuna katkıda bulunan depresyon için bir aday yol olarak kullanılabileceği bulunmuştur. 

 

Spina Bifida, NTD Genetik mi?

     Vertebral kanalın (omurga) embriyonel dönemde (gebelik sürecinde) orta hat birleşme defektlerine spinal disrafizm (omurga açıklığı) denir. Bu kapanma defektleri omur arka elemanlarını içeriyorsa spina bifida şeklinde isimlendirilir. Nöral tüp defektleri (NTD)’nin omuriliği tutan şeklidir. Nöral tüp defektlerinin beyni tutanı ise anensefalidir.

1. Spina bifida okülta (kapalı) murgadaki bu belli belirsiz defekt omuriliğin sıkışmasına ve gerilmesine neden olabilmektedir.

2. Spina bifida sistika (keseli spina bifida) Deri tabakası ile örtülü bir kese ya da kist mevcuttur. Meningosel ve meningomyelosel gibi farklı ağırlıklarda türleri vardır.

Spina Bifida, NTD

     Bir gebede spina bifida defektli bebek doğurma oranı 3/1000’dir. Bir annenin önceden orta hat defektli bir bebeği varsa, yeni doğuracağı bebekte oran 60/1000’e yükselir. Defektli bebek sayısı iki ise oran 130/1000’dir. Spina bifidalı bir annenin çocuğunda defektin görülme oranı 30/1000 olarak bilinmektedir. Spina bifida genetik, çevresel faktörlerin birarada rol aldığı bir durumdur. Gebelikte antiepileptik (valproik asit) kullanımı, annede tedavisiz diabetes mellitus, folik asit eksikliği spina bifida riskini arttırmaktadır. Folik Asit kullanımının nöroprotektif etkisi spina bifida riskini düşürmektedir.

      Spina bifida bazı genetik sendromlara da eşlik edebilir. Bu sendromlarda spina bifida dışında ciddi kardiyak anomaliler, mental retardasyon, ekstremite ve organ anomalileri de yer alabilir. Bu sendromlar çok nadir görülen sendromlardır.

        Spina bifidanın genetiğinde rol alan genlerden bahsedecek olursak. İlk olarak karşımıza nöroepitelyal hücre hareketinin yönlülüğüne müdahale eden PCP (düzlemsel hücre polaritesi) genleri karşımıza çıkar. (örneğin, WNT5A, WNT11PTK7, SEC24B, INTU ve FUZ genleri) GRHL2 geni önbeyin kapatılması için GRHL3 geni, orta torasik bölgenin arka kısmının kapatılması için gereklidir ve posterior nöroporun (PNP) kapatılması için GRLH2 ile işbirliği yapmaktadır.

     Mena, Vasp ve Evl gibi aktin düzenleyici proteinlerin genlerinde veya ABL1, ABL2, MAPK8 gibi hücre kinazları genlerindeki mutasyonlar ve MAPK9'un hepsi farelerde NTD’ye neden olmaktadır. NTD'ye neden olan ve kranial nöral krestte eksprese edilen iki gen, transkripsiyon faktörü Tcfap2a ve hücre adezyon faktörü Cdh2'dir (N-kaderin).

    Farelerin mutant embriyolarda CARTL (ALX1) ve ALX3'ün ekspresyon kaybı, anensefaliye neden olduğu görülmüştür. CART1 (ALX1) için mutant embriyolar, ön beyin kıvrımlarının gecikmeli kapanmasıyla birlikte, ön bölgede apoptoz ve geçici mezenkim eksikliğine sahiptir; %10'unda orta beyin eksensefali ve/veya bölünmüş yüz gelişir. INCA1 önce nöral tüp oluşumu öncesinde ve sırasında kraniyal mezenkimde ve daha sonra mezenkimde göçü sırasında kraniyal nöral krestte eksprese edilir. INCA1'in fonksiyon kaybı, orta beyin %5-7 oranında eksensefali yatkınlığına neden olur. 

    SALL gen ailesinin SALL1, SALL2 ve SALL4 üyeleri, kromatin yeniden şekillendirme kompleksleriyle etkileşime giren, heterodimerler oluşturabilen transkripsiyon baskılayıcılardır ve hepsi nöral kıvrım yükselmesi sırasında kraniyal nöroepitelde ifade edilir. Bu SALL genlerinin her biri için fonksiyon kaybı mutasyonları NTD’ne neden olur.

    Shroom3 (SHRM), F-aktini bağlayan ve hücre içindeki dağılımını düzenleyen bir hücre iskelet proteinini kodlar. Sinir katlanması sırasında Shroom3, kranial nöroepitelde, kraniyal mezenkimde kuvvetle eksprese edilir. Tüm Shroom3 mutant homozigotları orta-beyin ve arka-beyin eksensefali içerir, çoğu da bölünmüş yüze sahiptir ve bazılarında spina bifida aperta bulunur. 

   Kraniyal nöral tüp kapatma defektlerinde kadınların çarpıcı bir baskınlığı yıllardır bilinmektedir; insan anensefalik ve fare eksensefaliklerin yaklaşık üçte ikisi kadındır. İnsanlarda kraniyal nöral tüp kapatma kusurları arasındaki kadın fazlalığının nedenlerini tanımlamak zordur. Farelerde genetik deneyler, kraniyal NTD'ye daha yüksek duyarlılığın, Y'nin yokluğunda değil, kadınlarda iki X kromozomunun varlığından kaynaklandığını göstermiştir.

    Kadınlarda erkeklerden daha yüksek frekanslarda ortaya çıkan çeşitli bozuklukları açıklamak için önerilen bir mekanizma, inaktif X üzerindeki bazı genlerin değişken bir şekilde susturmadan kaçması ve bir gen ekspresyon dengesizliğine neden olmasıdır. Ek folik asit kadınlarda “heterokromatin havuzunu” telafi eder ve temel kromatin düzenleyici faktörlerin mevcudiyetini geri kazanması sağlar ve NTD'nin kadınlarla aynı risk seviyesini azaltır. Daha sonra, belki de farklı bir mekanizma yoluyla, bol folat, her iki cinsiyette de bu alt kümedeki NTD riskini azaltmak için vakaların genetik zayıflıkları ile etkileşime girer. Ayrıca erken gebelik sırasında maternal folik asit enjeksiyonu, Lrp2 mutantlarındaki NTD frekansını yarıya indirir.

    NTD’de folat yetersizliği, homosistein yüksekliği, MTHFR gen polimorfizmlerinin risk oluşturduğu bilinmektedir. Folat DNA sentezi, tamiri ve metilasyonunda rol alır. MTHFR gen varyantları folat’ın homosisteine yıkılmasını etkilemesi nedeniyle yetersizliği homosistein yüksekliğine neden olur.

    Gebelikten önce ve gebeliğinin ilk ayında folik asit takviyesi alan gebelerde NTD’de %50’ya varan azalma görülmektedir.

    Genel olarak baktığımızda spina bifida ve diğer NTD’leri poligenik multifaktöriyel kalıtıma sahip defektlerdir. Ayrıca gebelik sırasında 4. ayda yapılan üçlü tarama testindeki AFP (alfa feto protein) artışı NTD riski açısından hekimi uyarır. Ardından gebelik ileri düzey ultrasonlarla takip edilir. NTD saptanırsa aile ve bebeğin durumuna göre gebeliğin devamı ya da sonlandırılması için karar verilir.

Mide Kanseri Genetik mi?

      Mide kanseri bir çok hastalıkta olduğu gibi çoğunlukla poligenik multifaktöriyel olarak kalıtılır. Ancak %1-3’lük gibi bir kısmı direkt geçiş gösteren doğuştan gelen tek mutasyonlardan kaynaklanır.         Bu mutasyonlar sendrom dediğimiz çoklu bulgular gösterir. Mide kanseriyle ilgili olan sendromların en çok bilinenleri aşağıda listelenmiştir.

CDH1 geni Herediter Diffüz Gastrik Kanser Sendromu: Mide kanseri riski 70%’e çıkar. Diğer neden olduğu kanser türü lobuler meme kanseridir.

STK11 geni Peutz-Jeghers Sendromu: Mide kanseri riski % 29’a çıkar. Pankreas, meme kanseri riski de mevcuttur.

SMAD4 geni Juvenil Polipozis: Mide kanseri riski %21’e çıkar.

MLH1, MSH2,  EPCAM, MSH6, PMS2 genleri Lynch Sendromu: 1–13% mide kanseri riski mevcut. Uterus, uriner sistem, kanser riski mevcuttur.

TP53 geni Li-Fraumeni Sendromu: 1–4% meme kanseri riski, göğüs, beyin, sarkom, akciğer, adrenal korteks kanser riski mevcuttur.

IL1B-IL1RN genleri, Helikobakter Pylori enfeksiyonu birlikteliği gösterilmiştir.

Mide Ca

     Mide kanseri için Genetik Danışma alıp Genetik Testler açısından değerlendirilmesi gereken hasta grubu,

Mide kanseri olan kişinin,

40 yaşından genç olması

50 yaşından genç olup ailede yakın akrabada mide kanseri öyküsü olması

Herhangi bir yaşta olup 2 ya da daha fazla akrabada mide kanseri öyküsü

     Başka kanser türlerinin eşlik etmesi  durumlarında herhangi biri mevcutsa genetik kalıtımı tek gen hastalıklarından olan genlerin araştırılması uygundur.

Şimdiye kadar bahsettiğimiz genler germline mutasyon taşıyan genlerdi. Ayrıca somatik mutasyon dediğimiz sonradan mide hücrelerinden gelişen mutasyonlar da söz konusu olabilir. Bu genlerin moleküler mekanizmasına göre etki eden terapötik ajanlar geliştirilmektedir. KRAS, MUTYH, CASP10, PIK3CA, APC, IRF1, KLF6, FGFR2, ERBB2 gibi genlerin mutasyonları tümör dokusunda tespit edilerek tedaviye yön verilebilinir. (bkz.kanser genetik mi?)

     Ailede mide kanseri öyküsü olan vakadan araştırılma yapılması çok önemlidir. Bilgi verecek kişi indeks vakadır ve ailenin diğer fertleri açısından çok  büyük bir öneme sahiptir.

Multiple Skleroz, MS Genetik mi?

    Multiple Sklerozis (MS), sinir sistemini tutan nörolojik otoimmün bir hastalıktır. Sinir hücrelerinin etrafını saran myelin kılıf hem koruyucu hem de uyarının iletimini hızlandıran özelliktedir. MS’de myelin kılıflara karşı vücudun bağışıklık sistemi henüz tam olarak bilinmeyen nedenlerle saldırır. Myelin kılıflar üzerinde inflamasyon yani iltihap oluşur. Myelin kılıflar görevlerini yerine getiremezler sinir hücresi üzerinde uyarı daha yavaş iletilmeye başlar ayrıca sinir hücreleri de bu iltihaptan zarar görür. Tutulan bölgeye göre klinik bulgular ortaya çıkar. Görme kaybı, dengesizlik gibi bulgular bunların bir kısmıdır. 

Zamanla tutulumlar arttıkça geri dönüşü olmayan hasarlar ortaya çıkabilir. MS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok gendeki küçük değişikliklerin bir araya gelip yatkınlık oluşturması ardından çevresel faktörlerle hastalığın tetiklenmesi ile ortaya çıkar. 

Yapılan araştırmalarda bu genlere ait birtakım değişiklikler keşfedilmiştir. Bu değişikliklerin hastalığın ağırlığı, seyri hakkında etkileri olduğu düşünülmektedir.  HLA-DRB1 geninde HLA-DRB1*15 ve HLA-DRB1*03 alleleri MS riski oluşturmaktadır. HLA-DRB1*01 ve HLA-DRB1*11 allelleri ise koruyucudur. Yine KCNA3 genindeki rs2821557 polimorfizmi hastalığa yatkınlıkta ve hastalığın gidişatında rol oynamaktadır. PDCD1 genindeki değişiklikler MS ve MS gibi otoimmün bir hastalık olup merkezi sinir sistemini de tutan Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastalığında da rol oynamaktadır. HLADQB1 genindeki hatalar ise MS’de olduğu gibi yine otoimmün hastalıklar olan Çölyak, Creutzfelt Jakop Hastalıklarında da görülebilinir. Yine TNFRSF1A geni MS ve Periyodik Ateş hastalığına etki eder. 

         Görüldüğü üzere MS genetiği komplike çok faktörlü bir hastalıktır. Biz bu bahsi geçen genlerdeki değişiklikleri kişi de bulsak bile hastalığın geçirilip geçirilmeyeceği hakkında net bir yorum yapamamaktayız. Burada en önemli gösterge aile öyküsüdür. Birinci derece akrabalarda hastalık varlığı MS riskini %20’lere çıkarmaktadır. Ailedeki MS olan kişilerin sayısı, hastalık başlangıç yaşları, yakınlık dereceleri hastalık riskini etkileyen önemli faktörlerdir.

Amyotrofik Lateral Skleroz, ALS Genetik mi?

Amniyotrofik lateral skleroz (ALS), genetik olarak birçok genetik varyasyonun orantısız olarak katkısıyla karakterize karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Ailede ALS hastası bireyin varlığı aile bireyleri açısından riski arttırır. ALS olan bireyin birinci derece akrabalarında (anne-baba-kardeş-çocuk) risk daha fazladır. Toplu olarak, tanımlanan genetik risk faktörleri, ALS’nin ∼% 50-% 70'inden sorumludur. ALS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Tek başına anlamı olmayan birçok genetik varyant ve birçok çevresel faktör bir araya gelerek hastalık ortaya çıkar. Hastalığın küçük bir kısmı ise tek gen hastalığı şeklinde kalıtırlır. Yani bir gendeki patojenik tek bir mutasyon hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Sonraki kuşaklara keskin bir biçimde kalıtılır. ALS’nin ortalama %9 ‘unda SOD1 genindeki mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır.

ALS ile ilişkili genlerin çoğu alellik heterojenite gösterir. Her gen içindeki farklı mutasyonlar aynı klinik fenotipe neden olabilir.  Yani gendeki farklı hatalar aynı hastalığa neden olabilir.  Ayrıca ALS'ye neden olabilen genlerin çoğu pleiotropiktir, yani aynı genetik mutasyonların çok farklı klinik fenotipler (hastalıklar) üretebileceği anlamına gelir. GGGGCC heksanükleotid, C9ORF72'deki tekrar genişlemesi mutasyonu örneğin ALS veya frontotemporal demansa neden olabilir. Ayrıca, hastalığın aynı birincil genetik nedenini paylaşan aile üyeleri arasında bile, hastalığın başlangıcında çok çeşitli yaştan sorumlu faktörler bilinmemektedir. 

ALS'ye neden olabilecek çeşitli mutasyonların penetrasyonunun değişken olduğu bilinmektedir. Yani ailedeki hastalığa neden olan mutasyon kişide var olsa da hastalık ortaya çıkmayabilir ya da hastalık daha hafif ortaya çıkabilir.  SOD1'de, A4V ve H46R mutasyonlarında penetrans yüksekken, D76Y, D90A ve I113T mutasyonları için penetrans düşüktür.  Penetrasyon hem hastalığı gösteren kişiler hem de ilgili genetik mutasyonu barındıran ancak henüz klinik olarak etkilenmeyen aile üyeleri incelenerek açıkça tanımlanabilir. Genetik testlerin sonuçlarıyla uyumsuz olan etkilenen aile üyelerinin nadiren oligojenik kalıtım için ALS duyarlılık genlerinde çoklu mutasyonların varlığı (ki bunu tamamiyle keşfedip yorumlamak şu an için mümkün değildir) etkilenmemiş aile üyelerine risk bildirimini önemli ölçüde karmaşıklaştırmaktadır. 

 Stephen Hawking, ALS

Dolayısıyla ALS'nin genetik yapısı karmaşıktır ve en önemlisi, tam olarak anlaşılamamıştır. ALS genetiğinin karmaşıklığını ve belirsizliğini, genetik test yaptırmayı düşünen veya yapan insanlara açıkça ifade etmek, potansiyel olarak ALS riski altında olan popülasyonda presemptomatik genetik danışma için büyük bir zorluktur. Bilimsel ilerlemenin hızlı temposu ve ALS genetiğinin sürekli değişen manzarası, bu zorluğu daha da arttırmaktadır. Halihazırda henüz tedavi edici veya önleyici herhangi bir müdahale olmamakla birlikte, risk altındaki bireyler dünyaya gelecek yeni nesil açısından preimplantasyon genetik tanı planı için taşıyıcılıklarını öğrenmek isteyebilirler.  Böylelikle soyun devamında hastalığın önüne geçilebilinir.  Ancak hastalık bilgisi genç yaştaki ve henüz hastalığı göstermeyen kişi açısından oldukça ağır bir bilgi olabilir. Bu nedenle genetik danışma almak bu kişiler için oldukça hayatidir. TBK1, CHCHD10, TUBA4A, CCNF, MATR3, NEK1, C21orf2, ANXA11, TIA1, SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS, VCP genleri ALS için tek gen kalıtımı gösterebilen genlerdir. Bu genlerin aile içinde çalışılabilmesini hasta olan kişi yani indeks kolaylaştırır. Hasta olan kişinin hayatta olması ya da DNA’nın bulunması işleri kolaylaştırır.

Diyabet Genetik mi?

Diyabetes mellitus insülin eksikliği ve/veya insülin etkisinin yetersizliği ile karakterize, kronik metabolik bir hastalıktır. Hiperglisemi önemli bulgusudur. 

Tip1 Diyabet çocukluk dönemine, Tip2 Diyabet erişkin döneme spesifiktir. Her iki tip diyabetin patofizyolojisinde de bireydeki genetik alt yapıya eşlik eden çevresel faktörler rol oynar. Yani diyabet de birçok diğer hastalık gibi poligenik multifaktöriyel özelliğe sahiptir. Aileden gelen genetik yatkınlığımız çevresel faktörlerle birleştiğinde hastalık ortaya çıkar. Tip 1 diyabette çevresel etkenler tip 2 diyabette ise poligenik kalıtım daha ağır basar. Ailemizde tip1 diyabet de tip 2 diyabet de mevcutsa, bizim tip 2 ye yakalanma riskimiz daha yüksektir. Tip 1 riskimiz de mevcuttur ancak tip 2 genetik alt yapısı ağır basan grup olduğundan tip 2 açısından daha riskliyiz anlamına gelir. Poligenik diabetler (tip1-2) üzerine yapılan genetik çalışmalarda bir takım yatkınlık gen ve varyantları tespit edilmiştir. Ancak tanı ve tedavi açısından tespit edilen varyantlar yeterli ve tek başlarına anlamlı değillerdir. TCF7L2 geni üzerindeki varyantların Tip2 riskini arttırdığına yönelip çalışmalar mevcuttur. INS, CTLA4, PTPN22, IL2RA, HLA genleri üzerindeki bir takım varyantlar da Tip1 olgularında sıklıkla görülmüştür. Poligenik diabetin görülmesini arttıran önemli risk faktörlerinden biri de akraba evliliğidir.

Diabet çok farklı şekillerde sınıflandırılmaktadır. MODY dediğimiz insülinden bağımsız monogenik kaltımı olan diabet grubu son yılların araştırma konusudur. MODY tek bir gendeki tek bir mutasyondan kaynaklanan genetik testlerle aile içinde hastalığın takip edilebildiği bir gruptur. MODY dışında ek bulgularla seyreden bazı genetik sendromlarda da diabet görülebilir. Monogenik kelıtımlı diabet türleri diabetes mellitusun %2-5’ini oluşturur. Hastaların tip 1 ve tip 2 DM olarak yanlış tanı alabildiği monogenik diyabette, tedavinin altta yatan genetik etiyolojiye göre değişiyor olması, seyrek görülen hastalığın klinik önemini arttırır. 

Monogenik diyabette mutasyon saptanan genler, pankreasın embriyolojik gelişimi, beta hücre farklılaşması, insülin sentezi ve salınımı ile ilgili yolaklarda görevlidir. Aşağıda monogenik diabet tipleri, genleri, kalıtımı ve bazı genetik özelliklerine ait tablo yer almaktadır.

Diabet Türü	Gen	Kalıtım	Klinik
MODY1	HNF4A	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’ini oluşturur. YD döneminde makrozomi hipoglisemi, adölesan dönemde hiperglisemi görülür.
MODY2	GCK	Otozomal Resesif	MODY’nin %20-30’unu oluşturur. Ilımlı hiperglisemi görülür.
MODY3	HNF1A	Otozomal Resesif	MODY’nin %50-60’ını oluşturur. On yaşından sonra klinik görülür. Glikozüri önemli bulgusudur.
MODY4	PDX1	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Erişkin dönemde bulgu verir.
MODY5	HNF1B	Otozomal Resesif	MODY’nin %5’ini oluşturur. Erişkin dönemde bulgu verir. Renal kistler, ailesel glomerulo-kistik böbrek hastalığı, atipik ailesel hiperürisemik nefropati, tek böbrek, atnalı böbrek, genital malformasyonlar, karaciğer fonksiyon bozuklukları, ekzokrin pankeas yetmezliği gibi bulgular da görülebilir. Tedavi de insüline ihtiyaç duyulur.
MODY6	NEUROD1	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Obezite eşlik eder. Homozigot mutasyonlar neonatal kalıcı diyabetes mellitus, serebellar hipoplazi, öğrenme güçlüğü, ciddi sensörionöral işitme kaybı, ciddi miyopi ve retinal distrofi ile seyreder.
MODY7	KLF11	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Bulgular erişkin dönemde görülür.
MODY8	CEL	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını  oluşturur. Ekzokrin pankreas yetmezliği ve lipomatozis gözlenir.
MODY9	PAX4	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Ketoasidoza yatkınlık yaratan diyabet ile karakterizedir.
MODY10	INS	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Klinik çok değişkendir.
MODY11	BLK	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Obezite eşlik eder. Tip2 diabetle karışır.
MODY12	ABCC8	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Klinik bulgular HNF1A-MODY’e benzer ve sülfonilüre grubu ilaçlara yanıt çok iyidir.
MODY13	KCNJ11	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Klinik yaş aralığı çok geniştir.
Geçici Neonatal DM	PLAGL1	Otozomal Dominant	Neonatal diyabetlerin %60’ını oluşturur. Postnatal birinci haftada başlayan semptomlar çoğunlukla 12. haftaya kadar kendiliğinden düzelir. Umbilikal herni, büyük dil gibi bulgular görülebilir. Pubertal dönemde hastaların %50-60’ında kalıcı diyabet gelişir.
	ZFP57	Otozomal Dominant
	HYMAI	Otozomal Dominant
	ABCC8	Otozomal Dominant
	KCNJ11	Otozomal Dominant
Kalıcı Neonatal DM	ABCC8	Otozomal Dominant	Neonatal diyabetlerin %40’ını oluşturur. Postnatal beşinci haftada ya da yaşamın ilk altı ayı içinde herhangi bir dönemde de başlar. Hastaların doğum ağırlıkları intrauterin büyüme hormonu olarak görev yapan insülin eksikliğine bağlı olarak genellikle düşüktür. Ek bulgu olarak epilepsi, gelişim geriliği görülebilir.
	KCNJ11	Otozomal Dominant
	INS	Otozomal Resesif
	PDX1	Otozomal Resesif
	EIF2AK	Otozomal Resesif
	RFX6	Otozomal Resesif
	PAX6	Otozomal Resesif
	GCK	Otozomal Resesif
	EIR3IP1	Otozomal Resesif
	NGN3	Otozomal Resesif
	NEUROD1	Otozomal Resesif
	MNX1	Otozomal Resesif
MELAS	Mitokondriyal	Otozomal Resesif	Semptomlar 30-50 yaşlarında ortaya çıkar. Hastaların %70’inde sensörionöral işitme kaybı mevcuttur. Bazı hastalarda MELAS sendromuna (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, inme-stroke benzeri epizodlar) neden olurken, diğerlerinde geç başlangıçlı diyabet ile bulgu verebilir.
Wolfram Sendromu	WFS1	Otozomal Resesif	Diyabetes mellitus, diyabetes insipitus, optik atrofi ve işitme kaybı ile karakterizedir
	CISD2	Otozomal Resesif
Parsiyel Lipodistrofi	PPARG	Otozomal Resesif	Zayıf ve kaslı vücut görünümü, ciddi hipertrigliseridemi, hiperglisemi ve akantozis nigrikans ile seyreder. Ekstremite ve gluteal bölgede yağ dokusu kaybı gözlenirken, yüzde ve nukal bölgede artmış yağ depolanması saptanır.
	LMNA	Otozomal Resesif
Jeneralize Lipodistrofi	BSCL2	Otozomal Resesif	Semptomlar doğumla başlar. Hastalarda yağ dokusunun jeneralize kaybı gözlenir. Dislipidemi, akantozis nigrikans, hirsutizm görülür.
	AGPAT2	Otozomal Resesif
Tip A İnsülin Direnci	INSR	Otozomal Dominant	Kadınlarda obezite olmaksızın hirşütizm, hiperandrojenizm, polikistik overler ve diyabet ile Erkeklerde ise yirmi yaşından sonra başlayan tip 2 DM benzeri bir klinikle bulgu verir.
Rabson Mendelhall Sendromu	INSR	Otozomal Resesif	Ciddi insülin direnci ile birlikte büyüme geriliği, subkütanöz yağ dokusunda azalma, kas atrofisi, dental anomaliler, hirşutizm, polikistik overler, pineal hiperplazi görülebilir. Hipertelorizm, kısa burun, büyük ve düşük yerleşimli kulaklar gibi  dismorfik bulgular mevcuttur.
Donohue Sendromu	INSR	Otozomal Resesif	İntrauterin büyüme geriliği, akantozis nigrikans, açlık hipoglisemisi, postprandiyal hiperglisemi ve ciddi insülin direnci ile karakterizedir. Kalın dudaklar, düşük kulaklar, belirgin gözler hastalıkta görülen dismorfik bulgulardır. Prognoz kötüdür, hastalar bir yaşına kadar kaybedilir.

Diyabet Genetik mi?