Prematür Ovarian Yetmezlik, Erken Menopoz

Prematür Ovarian Yetmezlik (Erken Menopoz)

    Genetik nedenlerin ağırlıklı olduğu bir durumdur. Prematür ovarian yetmezliklere (POF, POY) en sık sebep olan genetik neden Turner sendromudur. X kromozomunun bir eksik olması durumudur. Tüm vücut hücrelerinde eksik olabileceği gibi mozaik olarak yani kısmi eksiklikler de söz konusu olabilir. Klasik tip turner sendromunda genellikle folikül rezervi görülmediğinden doğurganlık hiçbir şekilde söz konusu olmaz. Mozaik turner sendromlu hastalarda foliküler kayıp doğum öncesi dönemde gerçekleşmeye başlar bu kişiler adet görüp çocuk sahibi de olabilirler ancak erken yaşta foliküler yetersizlikten dolayı doğurganlık ortadan kalkabilir, erken menopoza girebilirler. Mozaik turner sendromunda prematüre ovarian yetmezlik insidansı yükselmiştir. Menstruel düzenleri normal ancak düşük kan AMH seviyelerine sahip olabilirler. Mozaik turner yüzdesi ve fenotipi çok değişken bir durumdur. Hiçbir bulgu göstermeyebilir. Mozaik turnerdaki en kritik durum mozaik turner olan annenin gonadlarındaki X kromozom eksikliği riski nedeniyle klasik tip turner sendromlu çocuk dünyaya getirme riskidir. X kromozomunu tutan delesyonlar, inversiyonlar, duplikasyonlar, translokasyonlar da prematüre ovarian yetmezlik nedeni olabilir. X kromozomunda lokalize olan DIAPH2 geni, XPNPEP2 geni, DACH2 geni, POF1B geni ve CHM geni ovarian yetmezlikler açısından kritik bölgelerdir. 

Erken Menopoz

    POY’a neden olan 2. Sıradaki genetik neden FMR1 geni mutasyonu ile oluşan Fragile X sendromudur. Bu sendromda FMR1 geni 5’ ucunda CGG trinükleotidlerinin tekrarı sayısal olarak artmıştır. 200’ün üzerindeki tekrarlarda frajil X sendromu görülür Hastalık mental retardasyonla seyreder. 60-199 arası trinükleotid tekrarı olan kişilerde klinik olarak tam fragile X mental retardasyon tablosu görülmez ve bu duruma premutasyon adı verilir. Kadınlarda genellikle taşıyıcılık şeklinde görülen bir durum olup taşıyıcı kadınların erkek çocuklarına %50 oranında hastalık şeklinde aktarılır. Frajil X sendromu mutasyonunu ya da premutasyonunu taşıyan kadınlarda POY görülme sıklığı artmıştır. Özellikle POY başlangıcı ile başvuran ve gebelik isteyen kadınlar bu sendrom açısından araştırılmalılardır ki olası gebelikte hasta bir bebek dünyaya gelmesin. Premutasyon taşıyıcılarında %20 oranında POY ile karşılaşılırken, POY ile başvuran olguların %2-15’inde premutasyon taşıyıcılığı saptanmıştır. 

      POY’a neden olan bir diğer genetik neden Galaktozemi hastalığı ya da taşıyıcılığıdır. Bu durum galaktoz 1 fosfat üridil transferaz geninin (GALT) mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. Otozomal resesif kalıtımlı metabolik bir hastalıktır. 

       BMP 15 geni, FOXL2 geni ATM geni, STAR geni, EIFB2 geni, POLG geni mutasyonları da prematüre ovarian yetmezliklere neden olabilmektedir.

    Tüm bu nedenlerin bir kısmında gebelik ihtimali arttırılabilirken,  bir kısmında sadece kadının erken menopoza bağlı kalp ve kemik sağlığını korumaya dayalı tedaviler uygulanabilmektedir. 

Tıbbi Genetik Uzmanına Nasıl Ulaşırım? Tıbbi Genetik Uzmanından Randevu Alma. Genetik Test Nasıl Yaptırırım?

Tıbbi Genetik Uzmanı     

     Tıbbi Genetik Uzmanı'na yönlendirildiyseniz ya da ulaşmak istiyorsanız ilk etapta mutlaka devletin sağladığı uzmanlarla görüşmeniz sağlık güvencenizi kullanabilmeniz açısından sizin için daha faydalı olacaktır. Çünkü genetik testler maddi anlamda pahalı testlerdir. Hem gereksiz testlerden kaçınmak hem de sosyal güvencenizin sağlayacağı imkanlara ulaşabilmeniz için sağlık bakanlığına bağlı olarak çalışan Tıbbi Genetik Uzmanları'na ulaşmanız sizin için en doğru yol olacaktır. Bunun için https://www.mhrs.gov.tr adresinden giriş yapabilirsiniz ya da telefonla 182'yi arayarak merkezi randevu sisteminden kendinize en yakın Tıbbi Genetik Uzmanından randevu alabilirsiniz. 

     Hekiminize giderken yanınıza şimdiye kadar yapılmış olan tetkiklerinizi almayı unutmayınız. Gebelikle ilgili bir başvuru söz konusu ise randevunuza eşinizle birlikte gitmekte fayda var. Her iki eşten istenecek tetkik ya da muayene söz konusu olabilir. Genetik, tüm aileyi etkileyen bir bilim olduğu için hekiminiz gerek gördüğü durumlarda ailenin diğer fertlerini görmek isteyebilir. 

Göz Renginin Kalıtımı

     Göz rengi multifaktöriyel kalıtım gösteren komplike bir özelliktir. Klasik kalıtım yollarını takip etmez. Göz rengi fenotipleri hem epistaz (düzenleyici genlerin varlığı) hem de eksik baskınlık (her iki özelliğin ortalamasının görülmesi) gösterir. Göz renginden sorumlu yaklaşık 16 farklı gen olmasına rağmen, çoğunlukla kromozom 15, bitişik olarak yer alan HERC2 ve OCA2 (oküler albinizm) genleri sorumludur. HERC2'deki bir intron, OCA2’deki promotor etkileşim halindedir. Temelde bu iki genin göz renginde rol aldığı düşünülse de tüm genetik ekspresyonlarda, sapma da meydana gelebilir. Bazı bireylerde, her bir gözde bir tane olmak üzere iki farklı göz rengine sahip olabilir veya tamamen pigmentasyon eksikliği, oküler albinizm görülebilir. Ayrıca, farklı ifadelerin evrimsel etkileri de önemlidir.

           Göz renginin daha karmaşık bir kalıtım modeli vardır. Çünkü göz rengi aralıkları, kahverengi, ela, yeşil, mavi, gri ve nadir durumlarda mor ve kırmızı tonlarını içerir. Kahverengi kodlayan bir alelin yeşil veya mavi üzerinde baskın olduğu ve yeşilin mavi üzerinde önceliğe sahip olduğu bilinmektedir.

 

Göz Rengi Kalıtsaldır

   Stroma ve gözün ön katmanlarındaki melanositler sitoplazmalarında melanini tutar. Vücudun geri kalanında, melanin hücrelerden salgılanır bu yüzden cilt pigmentasyonu yaşam boyunca sürekli değişir. Göz rengi ne olursa olsun, melanosit sayısı farklı değildir. Sitoplazmadaki melanin miktarı ve kalitesi gözün gözlenen rengini belirler. Işık büyük miktarda melaninden geçtiğinde, görünür ışığın çoğu emilir ve geri yansıyan az ışık kahverengi görünür. Göz rengi açıklaştıkça, daha fazla ışık yansıtan hücrelerde daha az melanin bulunur. Kırmızı ve mor gözler pigment eksikliğinden gelir. Kırmızı görünüm, gözün kan damarlarının yansımasıdır. Güçlü bir mavi renk üretmek için çok az pigment olduğunda, kırmızı yansımalar az miktarda mavi ile etkileşerek mor bir renk üretir.

    Melanozomlar olarak bilinen melanosit spesifik organellerde, melanogenez için iki melanin tipi açığa çıkarır. Biri koyu bir pigment (kahverengi-siyah) olan eumelanin, diğeri ise açık bir pigment (kırmızı-sarı) olan feomelanin’dir. 

Membranla ilişkili taşıyıcı protein okülokutanöz albinizm II (OCA2) melanin olgunlaşması için melanozomları taşır. Melanokortin 1 reseptörü (MC1R), bir melanosite üretimi eumelanin ve feomelanin arasında değiştirme talimatı verir. Bu iki protein, hücredeki melaninin kalitesini ve miktarını etkiler. Diğer çok küçük genlerin minik etkileri vardır. HERC2 ve OCA2 göz renginden sorumlu iki ana gendir.

    OCA2 için destekleyici bölge HERC2 geni içinde bulunur. HERC2'nin intronu 86, OCA2 ekspresyonunu düzenler. HERC2 fonksiyonları ile yapılan çalışmalarda, proteinin pigmentasyonla hiçbir ilgisi olmamasına rağmen delesyonlar hipopigmentasyona neden olmaktadır. Bu bölge ve onun dizisi ile ilgili tek nükleotid polimorfizmindeki (SNP) bir değişikliğin, OCA2 geninin transkripsiyonu için bağlanma alanını düzenleyerek ekspresyonunu değiştirir. SNP, rs12913832, sırasıyla kahverengiden mavi gözlere bir fenotip değişikliğine neden olur. HERC2 içindeki mutasyon durumunda, OCA2 tarafından kodlanan P proteininin ifadesi azalır ve pigmentasyondaki etkilerini etkili bir şekilde azaltır. 

    OCA2 geni ayrıca göz rengi ekspresyonu için çok sayıda bölge içerir. Gen üzerinde göz rengi için 300'den fazla SNP tanımlanmıştır, ancak sonuçlarının sınıflandırılması çok zordur. Gen, kahverengi gözler (BEY2) ve ela gözleri (BEY1) için bir ana kodlama bölgesi içerir. Diğer SNP'ler mavi ve yeşil gözlerle sonuçlanır.

    HERC2'nin rs1800407 polimorfizmin bu bazın bir C'den T'ye değişimi, kahverengi gözlerden kahverengi olmayan gözlere (genellikle mavi) bir değişikliğe neden olur. 

        OCA2 geni kahverengi gözler için aleller içeriyor olsa bile, HERC2'nin intron 86'sındaki SNP ekspresyonunu önleyecektir. Azalan ifade, eksik hakimiyeti de açıklayabilir. Daha açık kahverengi ve gri tonları, daha açık bir mavi tonu, ikisinin de tamamen baskın olmadığı iki fenotipin bir karışımını gösterir.

Daha önce belirtildiği gibi, melanogenez iki farklı tipte melanin üretir ve çok sayıda protein gerektirir. 11q14-q21 arasında bulunan TYR, melanogenez yolunu başlatır. Bu nedenle, bu proteinlerden herhangi biri doğru şekilde kodlanmazsa, eumelanin üretimi engellenerek daha açık gözler üretebilir. TYR renk kodlamasa da işlev görmeyen bir TYR, pigmentasyondan sorumlu herhangi bir başka geni maskeler.

 Sistein esansiyel bir amino asit olmamasına ve eksikliği nadiren ortaya çıkmasına rağmen, eksikliği feomelanin üretimini durdurur. Bir bebekte pigment dağılımı sırasında, sentezlendiği sistein veya metiyoninde düşük bir diyet, amino asit takviye edilene kadar çocuğun gözlerinin rengini etkileyecektir. Bu durumda, pleiotropik etkiler göz rengini değiştirir.

MC1R, yeşil göz elde etme olasılığını artıran bölgeler içerir. Bu gen, kızıl saçlı ve yeşil gözlü insanlarda yaygın ifadesi nedeniyle genellikle 'kızıl başlı gen' olarak adlandırılır. Dopakrom tautomeraz, ela ve yeşil gözler için bölgeler içerir. Açık kahverengi ve ela tonlarında bireylerde eksik hakimiyet görülür. Altın kahverengi bir iris, hem eumelanin hem de feomelaninin karışımını gösterir (sarı rengi üretir) ve ela, gölgeye bağlı olarak genellikle kahverengi ve yeşil veya mavi ve yeşilin bir karışımıdır.

     Heterokromi, ciddi bir bozukluk olarak görülmese de birçok kişiyi etkiler. Farklı renkli gözler veya iris içindeki farklı renklerle karakterizedir. Kalıtımsaldır veya hücrelerdeki somatik mutasyonlardan kaynaklanır. MC1R geni tarafından tetiklenen eumelanin / feomelanin anahtarı, bu bozukluğun bazı vakalarını açıklayabilir.

  Nüfus çalışmaları temelinde, bilim adamları mavi gözlü mutasyonun Kuzey Avrupa (İskandinav ülkeleri) halklarından kaynaklandığını düşünüyor. Mavi, çoğunlukla Avrupa'dan gelen insanlarla sınırlıdır. Yeşil gözler, muhtemelen genom içindeki kodlama eksikliğinden dolayı, nüfusun en düşük miktarına (bozukluklar hariç) nüfuz eder. Daha birçok gen, kahverengi ve maviyi diğer göz renklerinden daha fazla etkiler. Ayrıca, bir alel kahverengiyi kodlarsa, kritik bir genin kapatıldığı durumlar dışında, bireyin kahverengi gözleri olacaktır. Yeşil gözler maviden daha fazla pigment gerektirir ve kahverengiden çok daha az değildir ve ela tonları (mavi veya yeşil ile kahverengi) daha çok yönlü olduğundan, ela hala yeşilden daha popülerdir.

Depresyon ve Genetik

     Depresyon, azalmış konsantrasyon, enerji, benlik saygısı, azalmış iştah ve uyku kalitesi gibi semptomların yanı sıra kalıcı düşük ruh hali ile karakterize bir sendromdur. Depresyon klinik olarak heterojendir. Bireyler semptom şiddeti, tedavi yanıtı ve sonuçları bakımından büyük farklılıklar gösterir. Belirli bir zamanda nüfusun en az %2-4'ünü, bir yaşam süresi boyunca en az %16'sını etkiler.

Depresyon poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok genetik varyantın kişinin yatkınlığını sağlaması ve çevresel etkilerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkar. Genetik varyantların belirtilmesi hastalığa yatkınlığın tespitinden ziyade hasta kişilerdeki ilaç seçimi ve tedavi takibi açısından önemlidir.

     Geçtiğimiz 40 yıl içinde, depresyonla ilgili birçok ikiz çalışması sonucu, genetiğin depresyon etiyolojisinde %31-42 oranında sorumlu olduğu bildirilmiştir. 

     Border ve ark. (2019) 18 majör depresif bozukluk aday genini değerlendirmiştir (örn. SLC6A5, BDNF, COMT ve HTR2A). Ancak destekleyici bir bulguya rastlamamışlardır. 

 

Depresyon Genetiği

     Genetik çalışmalar, depresyonun altında yatan sorumluluğun poligenik olduğunu göstermektedir. Kapsamlı bağlantı, aday gen ve genom (GWAS) çalışmaları, kalıtsal bileşenin, her birinin küçük bir etkiye sahip olduğu binlerce lokustan kaynaklandığını bildirmektedir. Genom geneli depresyon ile SNP ilişkilerini test eden GWAS'lar, 102 yaygın genetik varyantı tanımlamıştır. Bu varyantlar depresyona genetik katkının sadece küçük bir kısmını oluşturur. Depresyon gibi poligenik bozukluklarda, her varyantın risk üzerinde mütevazı bir etkisi vardır. 

     Aday genler esas olarak hastalığın patofizyolojik mekanizmasına ve ilacın etki mekanizmasına dayanarak belirlenir. Mevcut hipoteze göre, depresyon için aday genler esas olarak nörotransmitter sistemi, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen (HPA) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktöre (BDNF) odaklanmaktadır. Gen-çevre etkileşimlerinin anlaşılması derinleştikçe, aday genler hakkındaki mevcut araştırmalar genellikle stres ve travma gibi yaşam olaylarıyla ilişkilidir. Bir dizi çalışma, dopamin reseptör geni, dopamin β-hidroksilaz (DBH) geni, dopamin taşıyıcı (DAT) geni ve beyin kaynaklı nörotrofik faktörü (BDNF) aday gen olarak belirlemiştir. Depresyonda 5-hidroksi triptamin taşıyıcı (5-HTT) geni, monoamin oksidaz A (MAOA) geni, katekol-O-metiltransferaz (katekol-O-metiltransferaz, COMT gen ekspresyon seviyeleri stres ve depresyona dayanma kabiliyeti düşüktür. HPA ekseninde yer alan FKBP5 geninin ekspresyon seviyesinin depresyon öyküsü ile ilişkili olduğunu bildirilmiştir. 

     HPA ekseninin meta analizi, kortikotropin salgılatıcı hormon bağlayıcı protein (CRHBP) geninin, kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1 (CRHR1) geninin ve probiyomiklanokortin (POMC) lokusunun ve proopiomelanokortin (POMC) lokusunun antidepresanların etki mekanizması ve miktarı ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Başka bir çalışma, CRHBP gen polimorfizmi depresyon hastalarında antidepresan tedaviye yanıtı ve bireysel düzeyde en iyi antidepresan cevabını tahmin edebileceğini bildirmiştir.

     Kronik stres altında hipokampusta IL10 gen ekspresyonunun azalması monoaminerjik nörotransmitter aktivitesi ve anksiyete ve depresif semptomlarla ilişkilidir. Ek olarak, bilim adamları ayrıca bağışıklık ile ilgili genlerin (mikrobiyal-bağırsak-beyin ekseni) depresyon mekanizmasında yer aldıklarını bulmuşlardır. 

Kronik stres, etkileri altında farelerde bağırsak florasının düzenlemek için oligofruktoz ve galaktozun eşzamanlı kullanımı hipokampusta BDNF geninin GABAB1 reseptör geni ve GABAB2 reseptör geninin ekspresyonunu artmıştır. Yani antidepresan mekanizmalar devreye girmiştir.

     Ek olarak, yapılan son çalışmalarda NETRIN1 sinyal yolunun, merkezi sinir sisteminin gelişimi sırasında doğru sinir devrelerinin oluşumuna katkıda bulunan depresyon için bir aday yol olarak kullanılabileceği bulunmuştur. 

 

Multiple Skleroz, MS Genetik mi?

    Multiple Sklerozis (MS), sinir sistemini tutan nörolojik otoimmün bir hastalıktır. Sinir hücrelerinin etrafını saran myelin kılıf hem koruyucu hem de uyarının iletimini hızlandıran özelliktedir. MS’de myelin kılıflara karşı vücudun bağışıklık sistemi henüz tam olarak bilinmeyen nedenlerle saldırır. Myelin kılıflar üzerinde inflamasyon yani iltihap oluşur. Myelin kılıflar görevlerini yerine getiremezler sinir hücresi üzerinde uyarı daha yavaş iletilmeye başlar ayrıca sinir hücreleri de bu iltihaptan zarar görür. Tutulan bölgeye göre klinik bulgular ortaya çıkar. Görme kaybı, dengesizlik gibi bulgular bunların bir kısmıdır. 

Zamanla tutulumlar arttıkça geri dönüşü olmayan hasarlar ortaya çıkabilir. MS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok gendeki küçük değişikliklerin bir araya gelip yatkınlık oluşturması ardından çevresel faktörlerle hastalığın tetiklenmesi ile ortaya çıkar. 

Yapılan araştırmalarda bu genlere ait birtakım değişiklikler keşfedilmiştir. Bu değişikliklerin hastalığın ağırlığı, seyri hakkında etkileri olduğu düşünülmektedir.  HLA-DRB1 geninde HLA-DRB1*15 ve HLA-DRB1*03 alleleri MS riski oluşturmaktadır. HLA-DRB1*01 ve HLA-DRB1*11 allelleri ise koruyucudur. Yine KCNA3 genindeki rs2821557 polimorfizmi hastalığa yatkınlıkta ve hastalığın gidişatında rol oynamaktadır. PDCD1 genindeki değişiklikler MS ve MS gibi otoimmün bir hastalık olup merkezi sinir sistemini de tutan Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastalığında da rol oynamaktadır. HLADQB1 genindeki hatalar ise MS’de olduğu gibi yine otoimmün hastalıklar olan Çölyak, Creutzfelt Jakop Hastalıklarında da görülebilinir. Yine TNFRSF1A geni MS ve Periyodik Ateş hastalığına etki eder. 

         Görüldüğü üzere MS genetiği komplike çok faktörlü bir hastalıktır. Biz bu bahsi geçen genlerdeki değişiklikleri kişi de bulsak bile hastalığın geçirilip geçirilmeyeceği hakkında net bir yorum yapamamaktayız. Burada en önemli gösterge aile öyküsüdür. Birinci derece akrabalarda hastalık varlığı MS riskini %20’lere çıkarmaktadır. Ailedeki MS olan kişilerin sayısı, hastalık başlangıç yaşları, yakınlık dereceleri hastalık riskini etkileyen önemli faktörlerdir.

Amyotrofik Lateral Skleroz, ALS Genetik mi?

Amniyotrofik lateral skleroz (ALS), genetik olarak birçok genetik varyasyonun orantısız olarak katkısıyla karakterize karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Ailede ALS hastası bireyin varlığı aile bireyleri açısından riski arttırır. ALS olan bireyin birinci derece akrabalarında (anne-baba-kardeş-çocuk) risk daha fazladır. Toplu olarak, tanımlanan genetik risk faktörleri, ALS’nin ∼% 50-% 70'inden sorumludur. ALS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Tek başına anlamı olmayan birçok genetik varyant ve birçok çevresel faktör bir araya gelerek hastalık ortaya çıkar. Hastalığın küçük bir kısmı ise tek gen hastalığı şeklinde kalıtırlır. Yani bir gendeki patojenik tek bir mutasyon hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Sonraki kuşaklara keskin bir biçimde kalıtılır. ALS’nin ortalama %9 ‘unda SOD1 genindeki mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır.

ALS ile ilişkili genlerin çoğu alellik heterojenite gösterir. Her gen içindeki farklı mutasyonlar aynı klinik fenotipe neden olabilir.  Yani gendeki farklı hatalar aynı hastalığa neden olabilir.  Ayrıca ALS'ye neden olabilen genlerin çoğu pleiotropiktir, yani aynı genetik mutasyonların çok farklı klinik fenotipler (hastalıklar) üretebileceği anlamına gelir. GGGGCC heksanükleotid, C9ORF72'deki tekrar genişlemesi mutasyonu örneğin ALS veya frontotemporal demansa neden olabilir. Ayrıca, hastalığın aynı birincil genetik nedenini paylaşan aile üyeleri arasında bile, hastalığın başlangıcında çok çeşitli yaştan sorumlu faktörler bilinmemektedir. 

ALS'ye neden olabilecek çeşitli mutasyonların penetrasyonunun değişken olduğu bilinmektedir. Yani ailedeki hastalığa neden olan mutasyon kişide var olsa da hastalık ortaya çıkmayabilir ya da hastalık daha hafif ortaya çıkabilir.  SOD1'de, A4V ve H46R mutasyonlarında penetrans yüksekken, D76Y, D90A ve I113T mutasyonları için penetrans düşüktür.  Penetrasyon hem hastalığı gösteren kişiler hem de ilgili genetik mutasyonu barındıran ancak henüz klinik olarak etkilenmeyen aile üyeleri incelenerek açıkça tanımlanabilir. Genetik testlerin sonuçlarıyla uyumsuz olan etkilenen aile üyelerinin nadiren oligojenik kalıtım için ALS duyarlılık genlerinde çoklu mutasyonların varlığı (ki bunu tamamiyle keşfedip yorumlamak şu an için mümkün değildir) etkilenmemiş aile üyelerine risk bildirimini önemli ölçüde karmaşıklaştırmaktadır. 

 Stephen Hawking, ALS

Dolayısıyla ALS'nin genetik yapısı karmaşıktır ve en önemlisi, tam olarak anlaşılamamıştır. ALS genetiğinin karmaşıklığını ve belirsizliğini, genetik test yaptırmayı düşünen veya yapan insanlara açıkça ifade etmek, potansiyel olarak ALS riski altında olan popülasyonda presemptomatik genetik danışma için büyük bir zorluktur. Bilimsel ilerlemenin hızlı temposu ve ALS genetiğinin sürekli değişen manzarası, bu zorluğu daha da arttırmaktadır. Halihazırda henüz tedavi edici veya önleyici herhangi bir müdahale olmamakla birlikte, risk altındaki bireyler dünyaya gelecek yeni nesil açısından preimplantasyon genetik tanı planı için taşıyıcılıklarını öğrenmek isteyebilirler.  Böylelikle soyun devamında hastalığın önüne geçilebilinir.  Ancak hastalık bilgisi genç yaştaki ve henüz hastalığı göstermeyen kişi açısından oldukça ağır bir bilgi olabilir. Bu nedenle genetik danışma almak bu kişiler için oldukça hayatidir. TBK1, CHCHD10, TUBA4A, CCNF, MATR3, NEK1, C21orf2, ANXA11, TIA1, SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS, VCP genleri ALS için tek gen kalıtımı gösterebilen genlerdir. Bu genlerin aile içinde çalışılabilmesini hasta olan kişi yani indeks kolaylaştırır. Hasta olan kişinin hayatta olması ya da DNA’nın bulunması işleri kolaylaştırır.

Kadın İnfertilitesi

Bir yıl boyunca korunmasız düzenli cinsel ilişkiye rağmen gebelik oluşmaması İNFERTİLİTE olarak tanımlanır. İnfertilite çiftler için psikososyal ve ekonomik bir sorundur. Hiç gebelik elde edilememişse primer infertilite, en az bir kere gebelik elde edilmişse sekonder infertilite olarak adlandırılır. Her ovulatuar siklusta %25 gebelik şansı vardır. Bu oran 3 ayda %57’ye, 6 ayda %72’ye, 12 ayda %85’e yükselir. Otuz bir yaş üstünde, yaş artımı ile gebelik oranları azalır. 12 ay dolmadan araştırılması gerek çiftler:

1)35 yaş üstü kadınlar

2)Oligo/amenoreik kadınlar

3)Uterin, tubal hastalığı ya da endometriozisi ya da abdominal ve pelvik cerrahi geçiren kadınlar

5)Semen anormalliği olan erkekler

6)Ürogenital cerrahi ya da cinsel yolla bulaşan hastalık öyküsü, genital patolojik bulgusu olan erkekler

Kadınlarda fertilite 35 yaşından sonra azalır, 40 yaşından sonra minimaldir. Erkeklerde ise 40 yaşından sonra hafif azalır ve ileri yaşlara kadar devam eder. Reprodüktif çiftlerin %10-15’inde infertilite görülür. Etyolojide %40-55 kadın, %25-40 erkek, %10 oranında hem kadın hem de erkek faktörü etkendir.

FERTİLİZASYON

Kadın İnfertilitesi Etiyolojisi

%30-40’ı Ovulatuvar Faktörler

·  Polikistik over sendromu (PKOS)

·  Hiperprolaktinemi Hipotiroidizm

·  Konjenital Adrenal Hiperplazi

·  Hipotalamik Hipogonadizm

·  Prematür Ovaryan Yetmezlik (POY)

%30-40 Tubo-Peritoneal Faktörler

·   Tubal Obstrüksiyon

·   Tubal Cerrahi Pelvik Adezyonlar

%10-15 İntrauterin Faktörler

·   Konjenital Uterin Anomaliler

·   Mülleriyan Gelişim Anomalileri

·   Fibroidler Endometriyal Polipler

·   İntrauterin Adezyonlar Endometriozis

%10-15 Açıklanamayan Faktörler

·   Antagonist Servikal Sekresyonların Varlığı

·   Hasarlı Endometrial Reseptivite

·   Hasarlı Tubal Siliyal Aktivite

·   Hasarlı Ovum Pick - Up Mekanizması

·   Lüteinize Unrüptüre Follikül Sendromu

·   Luteal Faz Defekti

·   Hasarlı Oosit/Sperm Fertilizasyon Kapasitesi

·   İmmünolojik Faktörler

·   Bozulmuş Pertoneal Sıvı Antioksidan Fonksiyonu

     İnfertil Kadınlarda neden ne olursa olsun genetik olarak kromozom testi yapılması gerekmektedir. Hem infertilitenin nedenini bulmak için hem de IVF öncesi bu sonucun her iki eşten görülmesi PGT planlanması için gerekmektedir. Ayrıca IVF planı yapan anne adayından trombofili paneli de istenmesi uygun olabilir. Erken menopoz olgularında ayrıca Frajil X hastalığı taşıyıcılığı bakılmalıdır. Bu hastalık taşıyıcılığı kadınlarde erken menopoz nedeniyken erkeklerde zeka geriliği vb durumlar yaratabilir. Annenin taşıyıcı olup olmadığını bilmek doğacak çocukları için önlem almak açısından önemlidir.

Y Mikrodelesyonu

     Spermatogenez primordial germ hücrelerinden sperm üretimidir. Bu süreçte genler ya da kromozomal üzerindeki hatalar infertiliteye neden olabilir. Y kromozomu erkek germ hücrelerinin gelişimi ve devamlılığının düzenlenmesinden sorumlu kromozomdur. Tüm genomun yaklaşık %2– 3’ünü Y kromozomu oluşturur. Psödootozomal bölgeler (PARs) Yp’nin (PAR1) ve Yq’nun (PAR2) uç kısımlarında bulunur. Yp, Y kromozomunun kısa, Yq uzun koludur. YPARs mayoz esnasında X kromozomunun psödootozomal XPARs bölgeleriyle rekombinasyona girer. PARs’da bulunan genler otozomal genler gibi kalıtılır. Y kromozomunun PARs dışı bölgeleri (%95) heterokromatin ve ökromatin bölgelerdir rekombinasyona girmezler. Heterokromatin bölge genetik olarak etkisizdir bu bölgeyi tekrar dizileri (DYZ1 ve DYZ2) oluşturur. Ökromatin bölge ise cinsiyetin belirlenmesinden sorumludur, tüm aktif genler bu bölgede lokalize olmuştur. Yp’deki genler (SRY) testis gelişiminde, Yq’daki genler ise spermatogenezde rol alırlar. Y kromozomu mikrodelesyonları ve spermatogenez arasında ilişki mevcuttur.

Kromozom Y              

     Fertilite gen bölgelerini azospermia factor (AZF) olarak adlandırmışlardır. AZF mikrodelesyonları non-obstrüktif azospermide %15, şiddetli oligospermide %5–10 saptanmıştır. AZF genleri Yq’da AZFa, AZFb, AZFc ve AZFd noktalarında bulunmaktadır. AZFa bölgesi diğer bölgelerden ayrı bulunmaktadır. AZFb ve AZFc dizileri Yq bölgesinde çakışır, AZF b/c olarak adlandırılır.

AZFa bölgesinin parsiyel delesyonları hipospermatogeneze neden olur. Komplet delesyonları seminifer tubüllerde germ hücre üretimini inhibe eder. Bu durumda TESE (Testicular Sperm Extraction) ile sperm elde edilebildiği bildirilmemiştir. Testis biyopsilerinde Sertoli Cell Only (SCO) sendromu görülür. USP9Y ve DBY genlerinin delesyonları ise değişken testiküler fenotiple bağlantılıdır. RBMY1A1 (RNA binding motif protein, Y-linked, family 1, member A1) geni erkek germ hücrelerinden eksprese olur. RBMY1A1 geninin değişiklikleri AZFb mikrodelesyonu fenotipte önemlidir. AZFb bölgesi delesyonlarına sahip hastalarda AZFa delesyonlarının aksine normal spermatogonyum ve primer spermatosit oluşumu vardır. Spermatojenik duraklamayla SCO sonucunda azospermi görülür. AZFb delesyonlu hastalarda da TESE önerilmemektedir. AZFc bölgesindeki delesyonlar sonucu hipospermatogenez meydana gelmektedir. AZFc bölgesi delesyonları azospermili erkeklerde %12, ciddi oligospermisi (sperm sayısı 5 milyondan az) olan erkeklerde %6 oranındadır. AZFc bölgesindeki delesyonlar spermatojenik yetmezliğe neden olur. AZFd bölgesi ayrı bir gen bölgesi olarak AZFb ve AZFc bölgeleri arasında yer almaktadır. AZFd delesyonlu hastalar hafif oligospermisi veya anormal sperm morfolojisine sahiptirler. Y kromozom mikrodelesyonlarının tespiti polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile yapılır, oligozospermi nedeninin anlaşılmasına ve prognozun belirlenmesine imkan vermektedir ancak tedavisi yoktur.. AZFa ve AZFb mikrodelesyonlu hastalarda ICSI için TESE ile sperm eldesi mümkün değildir. Tekrarlayan düşük sayısının arttığı ve çocuklarında öğrenme bozukluğu görülebileceği bilinmektedir. Şiddetli oligospermi veya azospermisi olan hastalarda ICSI öncesi Y kromozom mikrodelesyon analizi yapılmalıdır. Ayrıca Y kromozomu babadan direkt erkek çocuğa geçeceği için çocuklar da subfertil olabilirler. 

Preimplantasyon Genetik Tanı, PGT

Preimplantasyon genetik tanı (PGT), embriyo anne rahmine implante edilmeden önce embriyoya genetik testlerle tanı konulması işlemidir. PGT genellikle önceki çocuklarında genetik tanısı konulmuş bir hastalığı olan taşıyıcı anne babanın embriyolarına uygulanır. Bu taşıyıcılık bilinen kromozomal translokasyon taşıyıcılığı da olabilir. Diğer bir hastalık grubu ise tekrarlayan düşükleri olan, başarısız IVF denemeleri olan, akraba evliliği olan ailelerdir. Bu ailelere tanı amaçlı değil genellikle tarama amaçlı inceleme yapılır. Bu işleme preimplantasyon genetik tarama (PGS-preimplantation genetic screening) denir. PGS ve PGT arasındaki süreç farkı kullanılan genetik probların farklı olmasıdır. PGT öncesi mutlaka genetik danışma alınmalı risk oranları, kar zarar oranları aileye bildirilmelidir. Öncelikle Embriyodan incelenmek üzere biyopsi yapılır. Embriyoya ait hücre üç farklı yöntemle elde edilebilinir.

 1.Polar Cisim Biyopsi Yöntemi

Polar cisim, sadece anneye ait bilgi içerir. Paternal kaynaklı gen mutasyoları, mitoz nedenli anöploidiler, embriyo gelişiminin sonraki safhasında olası mayotik hatalar bu uygulamada gözden kaçar. Ancak maternal kaynaklı bir takım hataların saptanmasında kullanılabilinir.

Polar Cisim Biyopsisi

2.Blastomer Biyopsi Yöntemi

En az 6 blastomer içeren üçüncü gün embriyosundan hücre alınmasıdır. Zona pellucida’nın lazer ışını, mekanik ve kimyasal yöntemler ile bir açıklık oluşturulur. Günümüzde en sık kullanılan yöntemdir. 

Blastomer Biyopsisi

 3.Trofektoderm Biyopsi Yöntemi

Blastokist aşamasına ulaşan embriyolar morfolojik olarak farklılıklar gösterebilirler. Bu farklılık genetik bilgiyi temsil etmez. Kalite kriterlerine bakılmaksızın embriyolardan biyopsi alınması gerekmektedir. Blastokist evresinde embriyo 40-150 hücre içerir. Trofektoderm biyopsisi iç hücre kitlesine (ICM) dokunulmadan, sadece dış hücre (trofektoderm) tabakasından 8-10 trofektoderm hücresi alınarak yapılır. Bu yöntem elde edilen hücre sayısını arttırdığı için genetik analizde tanı koyma başarısını artırmaktadır. Beşinci ve altıncı gün blastokist aşamasındaki embriyonun tek katmanlı dış tabakasını saran epitel kaynaklı trofektoderm hücre biyopsiyle 8-10 hücre alınıp genetik analiz yapılacak laboratuvara teslim edilir.

Trofektoderm Biyopsisi

Maliyet açısından trofektoderm biyopsisi zaten kaybedilecek embriyoların bu evreye gelmemesi nedeniyle maliyeti düşürür. Ayrıca fazla hücre elde edildiğinden genetik tanı daha sağlıklı olur.

PGT, Kistik Fibrozis, Beta Talasemi gibi tek gen hastalıklarının tanısı için kullanılabilmektedir. Özelikle talasemi hastası çocuklar için hem sağlıklı hem de HLA uyumlu kardeş amaçlı PGT yapılabilmektedir.

Genetik Test

PGT sırasında embriyodan alınan hücreler günümüzde amaca yönelik NGS (Next Generation Sequencing) ve aCGH (Array comparative genomic hybridization) yöntemleriyle genetik açıdan incelenir. Bu yöntemlerin doğruluk oranları %99’a ulaşmaktadır. Sonuçlar değerlendirilirken sürece mutlaka bir tıbbi genetik uzmanı eşlik etmelidir. 

Embriyo Transferi

3-5. gün embriyo transferi yapılmaktadır. PGT uygulanıp, dondurulmuş olan embriyolar içerisinden sağlıklı embriyo çözülerek transfer edilir. Amaç en az travmayla hızlı bir şekilde embriyonun transferidir. Transfer sırasında kan, mukus ve uterin kasılmaların oluşmaması gerekir. Bunun için ultrason eşliğinde yumuşak katater tercih edilir.

Meme Kanseri Genetik mi?

 Meme kanseri kadınlarda görülme sıklığı olarak %25 oranla birinci, ölüme sebebiyet verme sıklığı olarak ikinci sırada yer alan kanser türüdür. 

           Hormonal, yaşam şekli gibi nedenler yanında genetik en önemli risk faktörüdür. Yakın akrabalarda özellikle erken yaşta görülen meme kanseri riski arttırır. Meme kanserinde genetik %73, çevresel faktörler %27 oranında etki eder. 

    Özellikle erken yaşta ortaya çıkan meme kanseri genetik ağırlıklıdır. Yapılan araştırmalarda %15-20 oranında ailesel, %5-10 oranında ise kalıtsaldır. %4-5 oranında otozomal dominant kalıtım söz konusudur. 

      Ailesel meme kanserinin kalan kısmı ise genetik testlerle aydınlatılamayacak olan poligenik multifaktöriyel kalıtım gösterir. Yani birçok genetik varyant biraraya gelerek çevresel faktörlerle birleşerek hastalığı ortaya çıkarır. Bu grupta yer alan hastalar genellik ileri yaştadırlar. (bkz kanser genetik mi?)

      Kalıtımsal aile kanserlerinin %90 ‘ınından BRCA1 ve BRCA2 genleri sorumludur. BRCA1 geninde patojenik bir mutasyon mevcutsa bu kişinin yaşam boyu meme kanseri riski ~%75, aynı durum BRCA2 için ise ~%50 oranındadır. Over kanseri için yaşam boyu risk ise BRCA1 için ~%50, BRCA2 için ise ~%20 şeklindedir. Diğer genler ise meme kanseri riskleriyle şu şekildedir. %44–95 TP53, %85 PTEN, %33–58 PALB2, %39–52 CDH1, %15–52 ATM, %28–48 CHEK2.

            Bu genler meme kanseri yanında farklı kanser türleri açısından da risk faktörü olabilirler. Örneğin CDH1 geni aynı zamanda mide kanseri, PALB2 geni pankreas kanserinden sorumludurlar.

Bu genlerin herhangi birinde mutasyona sahipsek çocuklarımıza geçirme oranımız %50'dir. Ancak bu testler 18 yaşından sonra kişinin kendisine genetik danışma verilerek yapılır.

            Meme kanserinin kalıtsal olduğunu düşündüren, Tıbbi genetik hekimine başvurulması gereken durumlar.

1. Kadınlarda 50 yaş altında meme kanseri tanısı
2. Herhangi bir yaşta over kanseri tanısı
3. Aynı memede 2 kez kanser gelişimi
4. Her iki memede kanser saptanması
5. Üçlü negatif meme kanseri (östrojen ve progesteron reseptörü, HER2 negatif)
6. Aynı kişide veya akrabalarında pankreas kanseri ile birlikte meme kanseri öyküsü
7. 2 veya daha fazla akrabada meme kanseri öyküsü
8. Ailede önceden tanımlanmış bir BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu 
9. Erkekte meme kanseri
10. Meme kanseri saptanmış erkek akrabası bulunan bireyler
11. Ailede veya kişi de farklı kanser türlerinin bir arada olması

ÖNEMLİ!!!

• Ailede meme kanseri öyküsü olan tüm kadınlar 18 yaşından itibaren kadın doğum ve meme polikliniğine bağlanıp düzenli kontrol edilmelidirler.
• Yukarıdaki özelliklerden herhangi birine sahip bir aile bireyi Tıbbi genetik polikliniğine başvurmalıdır.
• Asıl kanser olan kişilerden genetik testler yapılmaya başlanır. Aileye ipucu verecek kişi hastalığı yaşayandır. Bu nedenle özellikle ailedeki bu vakalar tıbbi genetik polikliniğine yönlendirilmelidir. Sağlıklı bireyler ise hasta olan kişilerin genetik testlerine ulaşmalıdırlar.
• Genetik aileye özel ve uçsuz bucaksız bir alan olduğundan aileye faydalı bilgi indeks vaka ile elde edilir.
• Meme kanseri sadece kadınlar için değil erkekler için de oldukça önemlidir.

Tıbbi Genetik Hekimine Neden Yönlendirildim?

Bu bilgiler genetik danışmanlığa ihtiyaç duyan hastalarımız ve de aileleri için hazırlanmıştır. Amacımız genetik danışmanızla yapacağınız görüşme sırasında, görüşmenin öncesi ve sonrasındaki süreç hakkında sizi bilgilendirmektir.

Tıbbi Genetik Hekimine Neden Yönlendirildim?

Bu sorunun cevaplarının bir kısmı aşağıda sıralanmıştır:

Ø  Çünkü ailenizde ya da eşinizde genetik bir durum/hastalık vardır.

Ø  Sizin ya da partnerinizin, öğrenme güçlüğü, gelişme geriliği ya da farklı sağlık problemi olan bir çocuğunuz vardır.

Ø  Genetik Danışmanlığa yönlendiren doktorunuz genetik olabilecek bir öngörüsü vardır.

Ø  Sizin ya da partnerinizin çocuklarınıza kalıtabileceğiniz bir durum/hastalığı vardır.

Ø  Gebeliğiniz sırasında yapılmış genetik dışı test (ultrason, artmış ense kalınlığı, tarama testleri vb.) sonucunda bebeğinizde olabilecek genetik hastalıklar açısından artmış riskiniz vardır.

Ø  Sizin ya da partnerinizin gebelik kaybı öyküsü vardır.

Ø  Belli bir tip kanser türü birkaç yakın akrabalarınızda meydana gelmiştir .

Ø  Siz ve partneriniz arasında akrabalık vardır. Çocuk sahibi olmak istiyorsunuzdur.

Ø  Doktorunuz şuandaki sağlığınızın genetik hekimi tarafından değerlendirilmesini istiyordur.

Ø  Siz ve partneriniz Gebelik elde edemiyor ve tüp bebek tedavisine aday kişilersinizdir.

Nasıl Yardım Alacaksınız?

Tıbbi Genetik uzmanınızın size yardımcı olabileceği birçok nokta vardır.

Bunlardan bazıları:

• Tanınızın tespiti için test seçimi

• Öntanınızın belirlenmesi ve uygun genetik test seçimiyle tanınıza ulaşma

• Durum/hastalığınız hakkında bilgi verilmesi, kalıtımı hakkında bilinçlendirilme

• Hem sizin hem de ailenizin durum hakkındaki risklerinizin belirlenmesi

• Doğacak çocuklarınız için ailede ve sizdeki genetik durumların risklerinin belirlenmesi

• Durumun/hastalığın rutin hayatınıza getirileri, etkilerinin tartışılması ve hastalığın takibi

• Aklınızdaki hastalığınızla ilgili herhangi bir soru olduğunda bilgiye ulaşma yolunun belirlenmesi

Görüşmeden Önceki Önemli Noktalar

Ailenizdeki hastalıkları belirlemeniz, genetik danışmanınıza fayda sağlayacaktır

Kan Bağınız, amca, dede, vb.	İsim SOYİSİM	Doğum- Ölüm Yılı	Hastalık-hastalık başlangıç yaşı

Bu bilgilerin ulaşılır olabilmesinin çok zor olduğunun farkındayız.

Bilgileriniz Hipokrat Yeminimiz ve de Genetik bilgilerin gizliliğinin öneminin farkındalığı tarafından garanti altına alınmış olup sadece sizin isteğinizle, istediğiniz kişilerle sizin istediğiniz şekilde paylaşılabilir. Bunun dışında olabilecek her türlü paylaşım yasal ve de vicdanen suçtur. Akrabalarınızla olan paylaşımlar için de aynı kurallar geçerlidir. Genetik sonucunuz eşinize bile teslim edilmez ve yorumlanamaz.

Genetik danışmanlığa gelmeden aklınızdaki soruları lütfen not alınız. İsterseniz danışmanlığa eşinizi, çocuğunuzu, akrabanızı da davet edebilirsiniz. Tercümana ihtiyaç duyarsanız lütfen sekreterliğimize bu isteğinizi iletiniz.

Danışmanlıktan sonra danışmanlığı özetleyen bir bilgi formu alacaksınız. İsteğiniz dahilinde bilgi formu genişletilebilir. Bu bilgi formu sayesinde durumunuzu istediğiniz kişilere daha kolay anlatabilirsiniz.

Kaynak: www.eurogentest.org